黃保榮， 劉曉宏， 嚴玲霞， 張雄

胃癌是我國發(fā)病率最高的消化道惡性腫瘤，發(fā)病的相關(guān)因素包括飲食、環(huán)境、遺傳等，具體的發(fā)病機制尚未完全清楚。雖然隨著近些年醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展、胃鏡檢查的普及，胃癌的早期診斷率有所提高，但臨床上多數(shù)胃癌患者確診時仍已發(fā)展至進展期，手術(shù)切除后的復發(fā)率及轉(zhuǎn)移率較高、5年生存率較低[1-2]。在臨床中，準確判斷胃癌的病理特征、早期預測胃癌的遠期生存能夠為個體化診療方案的制定提供依據(jù)，也有助于改善患者的預后。

ST2是重要的白介素1受體家族成員，參與免疫應答及炎癥反應的調(diào)控，能夠促進Th2型細胞因子的產(chǎn)生并促進多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展?？扇苄許T2(soluble ST2，sST2)是細胞膜受體ST2在蛋白酶水解作用下脫落進入血液循環(huán)的產(chǎn)物，乳腺癌、肝癌患者血清中sST2的含量明顯升高[3-4]。胃癌相關(guān)的研究證實，胃癌組織中ST2的表達明顯增加[5]，但胃癌患者血清中sST2水平的變化及相應的臨床病理意義尚不清楚。因此，本研究將以胃癌患者為對象，具體分析血清sST2水平與胃癌病理特征的關(guān)系及對預后的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3月至2016年3月期間在我院接受手術(shù)切除的84例胃癌患者作為研究中的胃癌組，入組標準：①經(jīng)術(shù)后病理診斷為胃癌；②臨床病理資料完整；③隨訪資料完整；④術(shù)前均留取血清樣本。排除標準：①既往有惡性腫瘤病史；②術(shù)前接受過放化療等抗腫瘤治療；③術(shù)后未正規(guī)治療及隨訪。另取同期在我院體檢的100例健康志愿者作為對照組，均經(jīng)體檢證實體健。胃癌組中男性52例、女性32例，年齡39～61歲，平均(49.58±9.92)歲；對照組中男性64例、女性36例，年齡35～60歲，平均(47.85±11.47)歲。兩組性別對比(χ2=0.086，P=0.769)，年齡對比(t=1.083，P=0.280)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 血清sST2水平的檢測 取胃癌組及對照組的血清樣本，采用上海西唐公司生成的酶聯(lián)免疫吸附試劑盒檢測sST2水平，均按照試劑盒的說明書進行操作。

1.3 術(shù)后隨訪 采用門診復診、電話或網(wǎng)絡軟件回訪等方式對胃癌患者進行術(shù)后隨訪，以手術(shù)后第1天作為隨訪起點，術(shù)后前2年每3個月隨訪1次、術(shù)后第3年起每6個月隨訪1次，隨訪截至2020年1月或患者死亡。隨訪內(nèi)容為總生存期(overall survival，OS)及無病生存期(disease-free survival，DFS)。

2 結(jié)果

2.1 胃癌組與對照組血清sST2水平的比較 對照組血清sST2表達水平為(73.39±15.47)pg/ml，胃癌組為(628.13±276.24)pg/ml，兩組相比，差異有統(tǒng)計學意義(t=20.055，P<0.001)。

2.2 胃癌組中不同臨床病理特征患者血清sST2水平的比較 胃癌組中不同性別、年齡、腫瘤直徑患者之間血清sST2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；TNMⅢ期、低/未分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的血清sST2水平高于TNMⅠ～Ⅱ期、中/高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 胃癌組中不同臨床病理特征患者血清sST2水平的比較

2.3 胃癌組中不同血清sST2水平患者OS和DFS的比較 按照胃癌組患者血清sST2水平的中位數(shù)將其分為sST2高水平和低水平患者，繪制OS和DFS的Kaplan-Meier曲線，進行Log-rank檢驗后發(fā)現(xiàn)，高sST2患者的OS和DFS均較低sST2患者縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見圖1、圖2。

圖1 胃癌組中不同血清sST2水平患者OS的Kaplan-Meier曲線

圖2 胃癌組中不同血清sST2水平患者DFS的Kaplan-Meier曲線

2.4 血清sST2水平預測胃癌患者OS和DFS的ROC曲線分析 繪制血清sST2水平預測胃癌患者OS和DFS的ROC曲線，曲線下面積分別為0.789[95%CI(0.694,0.884)，P<0.001]和0.805[95%CI(0.701,0.908)，P<0.001]，根據(jù)約登指數(shù)最大值確定sST2預測OS和DFS的最佳截斷值分別為644.0 pg/ml和453.8 pg/ml，該截斷值的靈敏度分別為55.77%和63.64%，特異度分別為90.91%和87.30%。見圖3、圖4。

圖3 血清sST2水平預測胃癌患者OS的ROC曲線

圖4 血清sST2水平預測胃癌患者DFS的ROC曲線

3 討論

胃癌具有發(fā)病率高、早期診斷率低、預后差、5年生存率低的特點，多數(shù)胃癌患者確診時已經(jīng)是進展期，存在TNM分期高、分化程度低、合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征[6]。多項胃癌相關(guān)的臨床研究表明，胃癌患者病理特征的惡化是預后的重要影響因素[7-8]。因此，尋找能夠準確評估胃癌病理特征、早期預測胃癌預后的標志物對判斷病情、協(xié)助制定診療方案均具有積極意義。

ST2是白介素1受體家族的新成員，其特異性配體是IL-33，IL-33與ST2結(jié)合后能夠促進IL-4、IL-5等Th2細胞因子的表達，進而促進癌細胞發(fā)生免疫逃逸，有利于癌細胞的增殖、侵襲及血管新生[9]。多項ST2與惡性腫瘤的相關(guān)研究表明，ST2在胃癌[5]、結(jié)直腸癌[10]、食管癌[11]等組織中均呈顯著高表達趨勢，且與腫瘤病理特征的惡化有關(guān)。細胞膜ST2在蛋白酶的作用下發(fā)生水解后脫落，進入血液循環(huán)，成為sST2[12]，sST2在肝癌[3]和乳腺癌[4]患者血清中的水平明顯增加。本研究分析了胃癌患者血清中sST2的變化并發(fā)現(xiàn)，胃癌組患者血清sST2的水平高于對照組，這一結(jié)果與胃癌病灶內(nèi)ST2表達上調(diào)的結(jié)果一致，提示血清sST2可能成為評估胃癌病情的標志物。

與肺癌、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤相關(guān)的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，IL-33/ST2軸對癌細胞的增殖、侵襲、血管新生具有促進作用[13-15]。在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中，胃癌細胞表現(xiàn)出極強的增殖、侵襲、血管新生等惡性生物學特征，進而能夠促進胃癌出現(xiàn)相應病理特征的惡化，如TNM分期增加、分化程度降低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究通過分析不同病理特征胃癌患者血清sST2的差異可知：隨著胃癌TNM分期的增加、分化程度的降低、淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，患者血清sST2的水平增加，表明sST2的增多與多項胃癌病理特征的惡化有關(guān)，這與ST2促進癌細胞增殖、侵襲、血管新生的生物學效應吻合。

胃癌病理特征的惡化是預后的影響因素，國內(nèi)蔣大平等[7]和顧永娟等[8]的研究表明，浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移兩項病理特征是胃癌患者預后的影響因素。本研究所觀察的標志物sST2是癌細胞增殖、侵襲、血管新生的調(diào)控分子，其含量增多與胃癌多種病理特征的惡化有關(guān)。為了進一步明確sST2在胃癌病情評估中的價值，本研究對胃癌患者的預后進行了隨訪并分析了sST2對預后的預測價值。經(jīng)Kaplan-Meier曲線分析，與低sST2胃癌患者比較，高sST2胃癌患者的OS和DFS均明顯縮短，提示sST2的升高與遠期預后的惡化、生存時間的縮短有關(guān)；經(jīng)ROC曲線驗證sST2對預后的預測價值可知：血清sST2水平對OS和DFS具有預測價值。

綜上所述，胃癌患者血清sST2水平明顯升高，并與腫瘤的TNM分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等病理特征惡化有關(guān)；同時，sST2升高與遠期預后的惡化、生存時間的縮短有關(guān)，能夠預測患者的遠期預后。