朱國華， 鄒賢， 王國瑞， 李秀龍

分化型甲狀腺癌是臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤，手術(shù)切除是主要治療手段[1-2]。超過一半的病例轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性分化型甲狀腺癌，需接受二次手術(shù)[3-4]。本研究選取江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所近3年收治的持續(xù)/復(fù)發(fā)分化型甲狀腺癌患者為研究對象，探討其在二次手術(shù)后預(yù)后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2016年7月至2019年7月江蘇省原子醫(yī)學(xué)研究所收治的160例持續(xù)/復(fù)發(fā)分化型甲狀腺癌患者作為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前細(xì)針穿刺抽吸和手術(shù)后標(biāo)本病理檢查符合分化型甲狀腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②均在本研究所接受首次和二次手術(shù)；③患者病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②臨床資料缺失；③合并甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺炎、甲狀腺腫及甲狀腺良性腫瘤者；④合并血液系統(tǒng)疾病或心肺肝腎功能嚴(yán)重不全者。160例患者中男108例，女52例；年齡32～64歲，平均(51.22±7.87)歲；體重指數(shù)1.7～3.0 kg/m2，平均(2.29±0.57)kg/m2；腫瘤分期：Ⅱ期96例，Ⅲ期64例。

1.2 研究方法 在患者二次手術(shù)后進(jìn)入隨訪。收集并記錄患者性別、年齡、體重指數(shù)、腫瘤直徑、病理分型、腫瘤分期、術(shù)中淋巴結(jié)清除及術(shù)后1周內(nèi)血清甲狀腺球蛋白(TG)水平。腫瘤分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)第8版甲狀腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[6]執(zhí)行。以術(shù)后再次發(fā)生新發(fā)腫瘤病灶或腫瘤病灶進(jìn)展為腫瘤進(jìn)展。腫瘤直徑與腫瘤病理分型以手術(shù)病理結(jié)果為準(zhǔn)，記錄出院后3年無疾病生存期(DFS)。將無進(jìn)展生存患者作為對照組，發(fā)生腫瘤進(jìn)展的患者作為觀察組。比較兩組患者基本資料和臨床病理資料。采用Logistic多因素分析法分析影響持續(xù)/復(fù)發(fā)分化型甲狀腺癌二次手術(shù)患者3年DFS的獨(dú)立影響因素，并采用受試者工作曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)分析影響因子對判斷預(yù)后的價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 基本資料比較 術(shù)后隨訪3年，160例患者中28例發(fā)生進(jìn)展，設(shè)為觀察組，腫瘤進(jìn)展平均時(shí)間(7.52±3.59)個(gè)月，另132例無進(jìn)展者為對照組。兩組患者性別和體重指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組年齡高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 手術(shù)方式及術(shù)后治療相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者首次手術(shù)方式、二次手術(shù)方式及術(shù)后治療情況，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組手術(shù)方式及術(shù)后治療相關(guān)指標(biāo)比較[例(%)]

2.3 臨床病理資料比較 觀察組患者腫瘤直徑、病理分期和血清TG水平均高于對照組，淋巴結(jié)清除率低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩組病理分型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組臨床病理資料比較[例(%)]

2.4 二次手術(shù)預(yù)后的單因素分析 篩查可能影響分化型甲狀腺癌二次手術(shù)患者3年DFS的因素，進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示血清TG≥300 ng/ml、腫瘤直徑≥4 cm、病理分期為Ⅲ期及淋巴結(jié)未清除是患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。

表4 持續(xù)/復(fù)發(fā)分化型甲狀腺癌患者預(yù)后的單因素分析

2.5 二次手術(shù)預(yù)后的多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)一步行Logistic多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤直徑≥4 cm和分期為Ⅲ期是甲狀腺腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，淋巴結(jié)清除是無進(jìn)展生存的保護(hù)因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 持續(xù)/復(fù)發(fā)分化型甲狀腺癌患者預(yù)后的多因素分析

2.6 影響因素判斷預(yù)后的價(jià)值分析 分別以患者腫瘤直徑、腫瘤分期及淋巴結(jié)清除情況為檢驗(yàn)變量，以是否發(fā)生腫瘤進(jìn)展為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線。腫瘤直徑截?cái)嘀禐?.1 cm，AUC為0.816，SE=0.052，95%CI為(0.714，0.918)，P<0.001，靈敏度為0.714，特異度為0.764；腫瘤分期的AUC為0.754，SE=0.067，95%CI為(0.624，0.885)，P=0.003，靈敏度為0.857，特異度為0.652；淋巴結(jié)清掃情況的AUC分別為0.693，SE=0.081，95%CI為(0.534,0.852)，P=0.024，靈敏度為0.643，特異度為0.742，見圖1。

圖1 腫瘤預(yù)后獨(dú)立影響因素判斷患者3年DFS的ROC分析

2.7 不同病理特征患者預(yù)后的比較 腫瘤直徑≥5.1 cm者3年腫瘤進(jìn)展18例，3年DFS為67.86%(38/56)，腫瘤直徑<5.1 cm者3年腫瘤進(jìn)展10例，DFS為90.38%(94/104)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rankχ2=6.373，P=0.012)。腫瘤病理分期Ⅱ期者3年進(jìn)展10例，3年DFS為90.74%(98/108)，Ⅲ期者腫瘤進(jìn)展18例，3年DFS為65.38%(18/52)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rankχ2=8.332，P=0.004)。淋巴結(jié)清除者3年腫瘤進(jìn)展12例，3年DFS為88.46%(92/104)，淋巴結(jié)未清除者3年腫瘤進(jìn)展16例，3年DFS為71.43%(40/56)，兩組3年DFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rankχ2=4.028，P=0.045)。見圖2。

圖2 不同腫瘤直徑(2A)、不同病理分期(2B)及淋巴結(jié)清除與否(2C)患者的3年無進(jìn)展生存函數(shù)

3 討論

乳頭狀和濾泡狀甲狀腺癌因分化程度較好，經(jīng)手術(shù)治療后5年生存率超過70%[7-9]，被稱為分化型甲狀腺癌，但仍有1.4%～30%的術(shù)后復(fù)發(fā)率[10-11]，成為影響患者預(yù)后的主要原因。術(shù)后復(fù)發(fā)也造成患者需接受二次甚至多次手術(shù)。術(shù)式不規(guī)范造成的淋巴結(jié)清掃遺漏是導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的常見原因[12]。本研究也發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃不徹底是影響二次手術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而淋巴結(jié)清掃遺漏多見于右側(cè)喉返神經(jīng)后方和喉前方[13]。本研究中有29例淋巴結(jié)未完全清除，其中9例術(shù)后復(fù)發(fā)，占31.03%，與既往報(bào)道相近[14]。因而，對于持續(xù)/復(fù)發(fā)分化型甲狀腺癌患者，二次手術(shù)時(shí)應(yīng)注意盡量清除淋巴結(jié)，尤其是發(fā)生側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)謹(jǐn)防遺漏，影響患者預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，腫瘤分期是影響二次手術(shù)患者預(yù)后的獨(dú)立因素，這與Altinay報(bào)道一致[15]，提示準(zhǔn)確的腫瘤分期可為精準(zhǔn)手術(shù)創(chuàng)造條件。有研究還表明腫瘤分期越好，血清甲狀腺素水平越低[16]，這對于改善患者預(yù)后具有積極作用。近年來有學(xué)者認(rèn)為，位于美國耳鼻咽喉頭頸外科基金學(xué)會頸部淋巴結(jié)Ⅰ區(qū)的淋巴結(jié)無需常規(guī)清掃[17]，這可能與腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)不同和該區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低有關(guān)。AJCC第8版與第7版相比，弱化了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與微小甲狀腺外浸潤生長對腫瘤分期的影響[18]，這使得部分患者臨床分期降低，成為影響統(tǒng)計(jì)結(jié)果和臨床治療的原因，這一變化在今后臨床工作中應(yīng)引起重視。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑與患者預(yù)后密切相關(guān)，這可能是因腫瘤直徑較大需大面積切除甲狀腺葉，不僅損傷甲狀腺功能，也影響術(shù)后康復(fù)效果，增加治療難度[19]。目前國內(nèi)尚缺乏權(quán)威指南推薦甲狀腺癌手術(shù)切除范圍，國外有學(xué)者推薦無選擇性甲狀腺腺葉切除，而國內(nèi)研究則指出甲狀腺切除術(shù)應(yīng)至少切除患側(cè)葉[20]。本研究ROC分析顯示，腫瘤直徑判斷二次手術(shù)患者術(shù)后腫瘤進(jìn)展的AUC達(dá)0.816，尤其是對于腫瘤直徑超過5.1 cm的分化型甲狀腺癌二次手術(shù)患者，DFS顯著降低，提示對于直徑超過5.1 cm的患者，行甲狀腺葉切除術(shù)可能有助于降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，使患者獲得更好的預(yù)后。

綜上，腫瘤直徑、分期及淋巴結(jié)清除情況是影響持續(xù)/復(fù)發(fā)分化型甲狀腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。