王育梅， 陸建偉， 彭偉， 陸翠華

晚期結(jié)直腸癌一線化療多推薦以5-氟尿嘧啶(5-FU)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。雷替曲塞是與5-FU有相似療效的胸苷酸合成酶(TS)抑制劑[1]，該藥特異性結(jié)合于TS的葉酸結(jié)合位點(diǎn)，因而與5-FU不存在交叉耐藥；雷替曲塞經(jīng)聚谷氨酸化后，TS的抑制作用增強(qiáng)，拮抗腫瘤活性增強(qiáng)，且無(wú)5-FU類藥物的心臟毒性[2-3]。因此，雷替曲塞更適用于合并心臟基礎(chǔ)性疾病、不能耐受5-FU的不良反應(yīng)及二氫嘧啶脫氫酶(DPD)缺乏的患者[4-5]。本研究收集整理雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑(TOMOX)或伊立替康(TOMIRI)一線治療晚期結(jié)直腸癌患者的資料，對(duì)比經(jīng)典的5-FU聯(lián)合奧沙利鉑(FOLFOX)或伊立替康(FOLFIRI)方案，回顧性分析其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集江蘇省腫瘤醫(yī)院2012年8月至2017年5月診治的晚期結(jié)直腸癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范”[6]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。②病理類型為腺癌。③至少符合以下兩種條件之一：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，接受過(guò)輔助化療，距離末次化療時(shí)間至少6個(gè)月內(nèi)保持無(wú)疾病狀態(tài)；初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。④一線方案為TOMOX或TOMIRI，至少2個(gè)周期。⑤有影像學(xué)可測(cè)量病灶。⑥預(yù)期壽命≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不完整。②既往使用過(guò)雷替曲塞。共入組109例患者，其中男69例，女40例；年齡28～79歲，中位年齡59歲；右、左半結(jié)腸癌及直腸癌分別有30、26、53例，普通類型腺癌和黏液腺癌分別有93、16例；高、中、低分化分別有8、72、28例。其中80例為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，術(shù)后曾接受FOLFOX或XELOX輔助化療；29例為初治時(shí)即合并轉(zhuǎn)移性病變，未行根治性手術(shù)，均為不適合或不能耐受氟尿嘧啶類藥物的患者(包括拒絕使用經(jīng)外周靜脈穿刺中心靜脈置管等靜脈輸液裝置或48 h持續(xù)靜脈用藥，合并心臟基礎(chǔ)疾病，既往接受過(guò)氟尿嘧啶類藥物治療后出現(xiàn)明顯毒性)。109例患者中，71例使用雷替曲塞聯(lián)合伊立替康(TOMIRI組)，38例使用雷替曲塞聯(lián)合奧沙利鉑(TOMOX組)。兩組患者的性別、年齡、原發(fā)灶位置、病理分型、分化程度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較 [例(%)]

1.2 治療方法 TOMIRI方案：雷替曲塞3 mg/m2+伊立替康180 mg/m2，1次/d，靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期；TOMOX方案：雷替曲塞3 mg/m2+奧沙利鉑130 mg/m2，1次/d，靜脈滴注，21 d為1個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①近期療效：于治療2個(gè)周期后評(píng)估，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版，包括部分緩解(PR)、完全緩解(CR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)?？陀^緩解率(ORR)=(PR+CR)/總患者數(shù)；疾病控制率(DCR)=(SD+PR+CR)/總患者數(shù)。②疾病無(wú)進(jìn)展時(shí)間(PFS)：一線接受TOMOX或TOMIRI化療開始至發(fā)現(xiàn)病情進(jìn)展時(shí)間。③總生存期(OS)：一線接受TOMOX或TOMIRI化療開始至死亡或到觀察終點(diǎn)(2019年10月1日)仍然存活的時(shí)間。④不良反應(yīng)：參照常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)4.0.2版，包括轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔黏膜炎、中性粒細(xì)胞和血小板減少、惡心嘔吐、腹瀉及周圍神經(jīng)毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，PFS、OS比較采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效比較 于治療2個(gè)周期后評(píng)估療效顯示，兩組均無(wú)CR患者。TOMIRI組和TOMOX組患者的ORR分別為42.3%(30/71)、42.1%(16/38)，DCR分別為84.5%(60/71)、89.5%(34/38)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。按原發(fā)灶位置分層比較，右半結(jié)腸癌、左半結(jié)腸癌及直腸癌使用TOMIRI方案的ORR分別為31.8%(7/22)、73.3%(11/15)、35.3%(12/34)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.022)；使用TOMOX方案的ORR分別為37.5%(3/8)、36.4%(4/11)、47.4%(9/19)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 近期療效兩組比較 [例(%)]

2.2 兩組患者的不良反應(yīng)情況比較 TOMIRI組的腹瀉發(fā)生率為53.5%(38/71)，高于TOMOX組的29.0%(11/38)；TOMIRI組的周圍神經(jīng)毒性為0，低于TOMOX組的39.5%(15/38)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組的血小板和中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、口腔黏膜炎發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組比較 [例(%)]

2.3 兩組患者的PFS及OS比較 截至觀察終點(diǎn)(2019年10月1日)，本組109例患者中73例死亡，36例存活；中位PFS為8.0(95%CI7.1～8.9)個(gè)月，中位OS為27.0(95%CI19.6～34.4)個(gè)月。TOMOX組的中位PFS為7.0(95%CI5.5～8.5)個(gè)月，與TOMIRI組的8.0(95%CI6.6～9.5)個(gè)月差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖1；TOMOX組的中位OS為28.0(95%CI20.5～35.5)個(gè)月，與TOMIRI組的26.0(95%CI16.8～35.2)個(gè)月差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)圖2。

圖1 TOMOX組與TOMIRI組的PFS生存曲線

圖2 TOMOX組與TOMIRI組的OS生存曲線

3 討論

5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案常用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療，5-FU是時(shí)間依賴性細(xì)胞毒藥物，半衰期較短，需長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)靜脈滴注，每2周重復(fù)1次；受限于給藥方式，極易出現(xiàn)靜脈炎進(jìn)而影響方案的規(guī)范實(shí)施，且不良反應(yīng)分布于全身。雷替曲塞的抗癌活性與5-FU類似，但不需要亞葉酸鈣增效，具有不良反應(yīng)輕、易耐受等優(yōu)點(diǎn)；該藥清除相半衰期為196 h，作用時(shí)間持久，僅需每3周重復(fù)1次，每次持續(xù)靜脈給藥15 min，臨床使用方便，更易被患者接受。迄今為止，全球有29個(gè)國(guó)家和地區(qū)將雷替曲塞作為晚期結(jié)直腸癌化療的優(yōu)選藥物[4]。

Cocconi等[7]開展了一項(xiàng)研究雷替曲塞與5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣(5-FU/LV)一線治療晚期結(jié)直腸癌的大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)雷替曲塞的客觀緩解率為19.0%～19.3%，中位緩解期為4.2～4.7個(gè)月，中位OS為10.3～10.9個(gè)月，與5-FU/LV組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但雷替曲塞組的黏膜炎、惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制等不良反應(yīng)較少，而且確定了雷替曲塞的安全劑量為3.0 mg/m2。王佳蕾等[8]研究216例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的晚期結(jié)直腸癌患者，TOMOX對(duì)比FOLFOX，在初治病例中兩者療效相當(dāng)，在復(fù)治病例中雷替曲塞組的近期療效優(yōu)于5-FU組，總的客觀緩解率29.1%vs.17.0%，中位PFS 8.7個(gè)月vs.7.2個(gè)月，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Liu等[9]回顧性分析6篇關(guān)于TOMOX與FOLFOX一線治療晚期結(jié)直腸癌的相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種方案的OS無(wú)明顯差異，但TOMOX可以顯著提高晚期結(jié)直腸癌的疾病控制率，而且發(fā)生疾病進(jìn)展的病例數(shù)少于FOLFOX組，且TOMOX的安全性優(yōu)于FOLFOX。關(guān)于TOMIRI一線治療晚期結(jié)直腸癌的研究顯示，TOMIRI的客觀緩解率為15.4%～46.0%，中位PFS為4.6～11.1個(gè)月，中位OS為11.9～15.6個(gè)月，但該方案所致3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，用藥過(guò)程當(dāng)中應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)發(fā)生情況[1,10]。本研究結(jié)果顯示，TOMOX、TOMIRI的客觀緩解率及中位PFS與既往研究結(jié)果相似，但中位OS較既往研究結(jié)果顯著延長(zhǎng)，可能與大部分患者接受后續(xù)治療有關(guān)。按原發(fā)灶位置進(jìn)行分層分析發(fā)現(xiàn)，TOMIRI方案治療左半結(jié)腸癌時(shí)，盡管PFS和OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但緩解率高于右半結(jié)腸癌和直腸癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

TOMOX組與TOMIRI組的口腔黏膜炎、轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板和中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐發(fā)生率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。王佳蕾等[8]開展的RALOX研究表明，TOMOX所致惡心嘔吐的發(fā)生率明顯低于FOLFOX(40.2%vs.61.8%)；Liu等[9]行Meta分析結(jié)果顯示，雷替曲塞組的口腔黏膜炎發(fā)生率明顯低于氟尿嘧啶組；任鐵剛等[11]研究TOMOX對(duì)比FOLFOX治療局部晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果，發(fā)現(xiàn)TOMOX組總的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于FOLFOX組(27.5%vs.45.0%)；王曉元等[12]分析4篇TOMOX對(duì)比FOLFOX治療晚期結(jié)直腸癌的文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)果顯示兩種方案在骨髓抑制、神經(jīng)毒性方面的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是，TOMOX方案的惡心、嘔吐發(fā)生率較低。綜上，在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、口腔黏膜炎等不良反應(yīng)方面，TOMOX方案顯著優(yōu)于FOLFOX方案。蔣沁娟等[13]指出，TOMIRI相較于FOLFORI方案，腹瀉反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，且能緩解癌灶引起的腹瀉等癥狀，改善生活質(zhì)量。TOMOX和TOMIRI兩種方案均表現(xiàn)出一定的肝毒性，但該不良反應(yīng)具有可逆性和自限性，患者無(wú)自覺(jué)不適癥狀，而且與腫瘤進(jìn)展無(wú)相關(guān)性[4]。

TOMIRI與TOMOX兩種方案的不良反應(yīng)不同之處主要是腹瀉及周圍神經(jīng)毒性。前者的腹瀉發(fā)生率明顯高于后者，Barni等[1]開展了一項(xiàng)TOMOX對(duì)比TOMIRI的Ⅱ期臨床試驗(yàn)同樣證實(shí)了這一點(diǎn)，甚至出現(xiàn)了腹瀉相關(guān)死亡病例。尚昆等[10]報(bào)道，TOMIRI方案3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)53.1%，主要表現(xiàn)為腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐。本研究總的3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為52.1%，與上述研究的結(jié)論相似，但基于兩者不同的抗腫瘤機(jī)制和不良反應(yīng)的病理生理學(xué)機(jī)制，可以通過(guò)降低劑量或治療方式等來(lái)減輕藥物的不良反應(yīng)。TOMOX的周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率高于TOMIRI，但與經(jīng)典的FOLFOX發(fā)生率相仿，主要是因?yàn)閵W沙利鉑誘導(dǎo)的周圍感覺(jué)神經(jīng)異常通常不會(huì)受運(yùn)動(dòng)神經(jīng)和自主神經(jīng)影響[14]。

綜上所述，對(duì)于晚期結(jié)直腸癌的一線化療，TOMOX或TOMIRI方案的近期療效不劣于經(jīng)典的FOLFOX或FOLFIRI方案，尤其是TOMOX表現(xiàn)出更優(yōu)的安全性。TOMIRI的3～4不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，以腹瀉為主，但有研究證實(shí)其發(fā)生率低于經(jīng)典的FOLFIRI，提示其安全性較FOLFIRI更佳，而且該方案治療左半結(jié)腸癌的客觀緩解率高于右半結(jié)腸、直腸癌?？偠灾?，TOMOX或TOMIRI一線治療晚期結(jié)直腸癌是行之有效的可選方案，未來(lái)臨床應(yīng)用中值得進(jìn)一步探索研究。