張曉東， 關(guān)亞萍， 傅 曉， 汪 靜， 宋森濤， 孫 燕， 李 俊， 袁瓊英， 朱 峰

(同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200120)

Oddi括約肌功能障礙(sphincter of Oddi dysfu-nction， SOD)是一種功能性胃腸病，由Oddi括約肌(sphincter of Oddi， SO)狹窄或運(yùn)動障礙引起，主要表現(xiàn)為腹痛、肝功能異常和反復(fù)發(fā)作的特發(fā)性急性胰腺炎等，臨床診治較為困難，分為膽源性和胰源性SOD[1]。最新的羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)將原先的Milwaukee分型中的膽道Ⅱ型SOD稱為可疑膽源性SOD，即典型的膽源性腹痛合并肝功能異?；蚰懣偣軘U(kuò)張，并排除膽總管結(jié)石和其他器質(zhì)性疾病[2]。EST對膽道Ⅰ型效果佳，但對Ⅱ型SOD的治療效果存在爭議[3-4]。本研究回顧性分析了聯(lián)合應(yīng)用EST和EPBD對羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中表現(xiàn)為膽源性腹痛和膽總管擴(kuò)張(無肝功能異常)的可疑膽源性SOD患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析了2015年1月—2018年12月同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院61例SOD并成功行內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影(endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP)患者臨床資料。所有患者術(shù)前均予以告知手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)如下： (1) 患者年齡≥18歲；(2) 符合羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中膽總管擴(kuò)張型可疑膽源性SOD診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，即典型的膽源性腹痛合并膽總管擴(kuò)張，但無肝功能異常并排除膽總管結(jié)石和其他器質(zhì)性疾??；(3) 均有膽囊切除術(shù)史。(4) 隨訪時(shí)間1年。排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 合并嚴(yán)重心肺疾患、肝臟疾病及嚴(yán)重凝血功能障礙；(2) 常規(guī)膽總管插管失敗行乳頭預(yù)切開或乳頭開窗術(shù)者；(3) 術(shù)中插管進(jìn)胰管并放置胰管支架者；(4) 術(shù) 后并發(fā)重癥急性胰腺炎、消化道穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥，影響膽源性腹痛程度的客觀評估。所有納入本次研究患者均成功行膽總管插管及后續(xù)ERCP治療。術(shù)后無重癥急性胰腺炎、消化道穿孔及消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。其中31例患者給予內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy, EST)治療(EST組)，30例患者給予EST聯(lián)合內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary balloon dila-tion, EPBD)治療(聯(lián)合組)。兩組間性別、年齡、術(shù)后時(shí)間構(gòu)成比、術(shù)中放置鼻膽管引流患者比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法

1.2.1 設(shè)備 側(cè)視十二指腸鏡(Olympus Cor-poration，日本)，切開刀、黃斑馬導(dǎo)絲、CRE擴(kuò)張球囊、取石球囊(Boston Scientific Corporation，美國)及其他ERCP相關(guān)附件。

1.2.2 操作 術(shù)中常規(guī)給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)觀察生命體征。按ERCP常規(guī)操作膽管插管成功后，常規(guī)造影排除膽總管結(jié)石或其他膽管器質(zhì)性病變。對照組進(jìn)行EST切開并見膽汁通暢流出；聯(lián)合組在EST切開基礎(chǔ)上，根據(jù)膽總管直徑進(jìn)行CRE擴(kuò)張球囊擴(kuò)張乳頭開口(球囊直徑不超過膽總管最大直徑)，持續(xù)30～60s。所有患者均盡可能吸盡膽總管內(nèi)造影劑后結(jié)束操作。部分插管時(shí)間較長患者放置鼻膽管引流(endoscopic naso-biliary drainage， ENBD)預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis， PEP)或膽道感染。

1.2.3 術(shù)后處理 術(shù)后常規(guī)檢查3、24h血常規(guī)、血淀粉酶，并仔細(xì)觀察有無發(fā)熱、腹痛、腹脹等不適主訴，有無壓痛、反跳痛等陽性體征，懷疑PEP或消化道穿孔時(shí)行急診上腹部平掃CT予以證實(shí)。所有患者術(shù)后均給予禁食、補(bǔ)液、抑制胰酶分泌、抗感染等綜合治療。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 結(jié)果評估

1.3.1 膽源性腹痛改善情況 治療前及ERCP術(shù)后1周、1年對患者的膽源性腹痛進(jìn)行評估，疼痛程度采用臨床上慢性疼痛較多使用的0～10數(shù)字評估分量表法(numerical rating scale， NRS)： 0為無腹痛，1～3為輕度疼痛，4～6為中度疼痛，7～10為重度疼痛。同時(shí)評估腹痛的發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間和疼痛部位(按4分區(qū)法)，4項(xiàng)評分之和為腹痛的總評分，見表2。

1.3.2 膽管最大直徑改善情況 磁共振胰膽管造影(magnetic resonance cholangio-pancreatography, MRCP)觀察術(shù)前及術(shù)后1年膽總管最大直徑改變情況，間接反映膽道壓力改善狀況。

表2 腹痛分級及評分

1.3.3 術(shù)后并發(fā)癥的評判標(biāo)準(zhǔn) PEP、高淀粉酶血癥、膽管炎、出血、穿孔等并發(fā)癥的定義和分級采用國際通用的COTTON標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 膽源性腹痛改善情況

治療前EST組、聯(lián)合組腹痛評分分別為6.4±0.9、6.7±0.7，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后1周，兩組腹痛評分分別為4.0±1.1、3.4±0.5，較治療前都有較好緩解效果(P<0.05)，聯(lián)合組療效更明顯(P<0.05)；1年后，兩組間腹痛癥狀均有所反彈，評分分別為5.1±1.1、4.5±1.0，但與治療前比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組療效優(yōu)于EST組(P<0.05)。值得注意的是EST組和聯(lián)合組分別有12例(12/31，38.7%)、4例(4/30，13.3%)患者腹痛完全回復(fù)到術(shù)前程度，聯(lián)合組腹痛完全復(fù)發(fā)者發(fā)生率明顯低于EST組(P<0.05)，見表3。

2.2 膽總管最大直徑改善情況

術(shù)前及術(shù)后1年膽總管最大直徑EST組分別為(13.2±1.4) mm、(12.7±1.2) mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組分別為(13.0±1.2) mm、(10.9±1.2) mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者術(shù)后1年膽管直徑較術(shù)前均降低，間接提升了膽管內(nèi)壓力的下降，但聯(lián)合組效果優(yōu)于EST組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者膽源性腹痛緩解效果比較

表4 兩組患者CBD直徑改善效果比較

2.3 術(shù)后并發(fā)癥情況

所有納入本次研究患者均成功行ERCP治療，術(shù)后無重癥急性胰腺炎、消化道穿孔及消化道出血等嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后24h內(nèi)EST組、聯(lián)合組分別有3例(3/31，9.7%)、5例(5/30，16.7%)并發(fā)輕癥急性胰腺炎或高淀粉酶血癥，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.184，P=0.473)，經(jīng)禁食、補(bǔ)液、抑制胰酶分泌、抗感染等綜合治療后均在1周內(nèi)恢復(fù)。術(shù)后1周內(nèi)EST組、聯(lián)合組分別有1例(1/31，3.2%)、2例(2/30，6.7%)并發(fā)膽道感染，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.001，P=0.612)，經(jīng)積極抗感染均在1周內(nèi)恢復(fù)。

3 討 論

SOD是一種累及SO的良性、非結(jié)石性病變，由于SO收縮異常，膽胰壺腹部流出受阻，膽汁、胰液反流引起的膽胰系統(tǒng)一系列病理生理變化，可分為膽源型及胰源型[6]。膽源型SOD多見于膽囊切除術(shù)后患者，膽囊切除術(shù)后SOD的發(fā)生率約13%，而膽囊在位的患者僅為0.9%[7]。SOD既往被分為3種亞型，2016年提出的羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為Ⅲ型膽源型SOD不存在括約肌功能障礙，應(yīng)歸屬于發(fā)作性功能性腹痛范疇，因此刪除了Ⅲ型SOD的診斷，并建議對膽囊切除術(shù)后Ⅱ型膽源型SOD患者診斷為可疑膽源性SOD且必須符合以下要點(diǎn)： (1) 符合膽源型腹痛標(biāo)準(zhǔn)；(2) 肝酶升高或膽道擴(kuò)張，不可并存。(3) 無膽管結(jié)石或其他器質(zhì)性病變[2]。

可疑SOD其可能的發(fā)病機(jī)制包括： (1) 神經(jīng)調(diào)節(jié)異常： 目前認(rèn)為膽囊切除術(shù)后，正常的膽囊和SO之間的協(xié)調(diào)功能喪失，容易出現(xiàn)SO痙攣，并致SO基礎(chǔ)壓明顯增高，膽總管內(nèi)膽汁不能順利進(jìn)入十二指腸可引起膽總管內(nèi)壓力明顯升高而出現(xiàn)上腹部不適及腹痛。另一方面，痛覺神經(jīng)敏感性增加也是SOD患者腹痛的原因之一。研究證實(shí)在不同電流刺激下SOD患者的疼痛敏感性均明顯高于膽囊切除術(shù)后無癥狀患者[8]。(2) 激素調(diào)節(jié)異常： 除了升高的靜息基礎(chǔ)括約肌壓力外，可疑SOD還與SO周期性收縮頻率增加、收縮的逆行傳播增加以及對膽囊收縮素(cholecystokinin， CCK)的異常反應(yīng)有關(guān)[9-10]。SOD患者CCK往往不能完全消除SO的階段性收縮，使得SO處于持續(xù)收縮或痙攣狀態(tài)，尤其在伴有腸易激綜合征的SOD患者中更為常見[11]。如何有效控制SO不規(guī)律收縮及痙攣進(jìn)而降低膽管壓力是緩解可疑膽源性SOD的關(guān)鍵。

對SOD最常用的非藥物治療是EST，可使90%的Ⅰ型膽源性SOD患者和70%的Ⅱ型膽源性SOD患者腹痛減輕[12]。有研究認(rèn)為應(yīng)該盡可能對Ⅱ型膽道SOD進(jìn)行Oddi括約肌測壓術(shù)(sphincter of Oddi manometry， SOM)，僅對SO基礎(chǔ)壓力明顯增高者行EST治療，但SOM作為一項(xiàng)有創(chuàng)操作，術(shù)后胰腺炎發(fā)生率高達(dá)10%～15%[13]。更有研究表明，Ⅱ型SOD患者在內(nèi)鏡治療前行SOM的獲益比率(55%)反而低于經(jīng)驗(yàn)性EST(60%)，并且后者更符合經(jīng)濟(jì)性原則[14]。一項(xiàng)針對美國資深內(nèi)鏡專家的調(diào)查顯示： 只有33.3%的專家會在術(shù)前對疑似Ⅱ型SOD患者行SOM檢查，故SOM并非是該型患者的常規(guī)檢查手段[15]。

本次研究中對羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)中膽總管擴(kuò)張型可疑膽源性SOD進(jìn)行ERCP治療，術(shù)前并未對患者進(jìn)行SOM檢測，推測膽總管擴(kuò)張程度一定程度上也間接反映了SO壓力，所以我們對該類可疑膽源性SOD患者分別進(jìn)行了EST(EST組)、EST聯(lián)合EPBD(聯(lián)合組)治療，重點(diǎn)觀察內(nèi)鏡治療對腹痛、膽總管擴(kuò)張的緩解療效，因?yàn)槟懺葱愿雇词歉餍蚐OD最突出的臨床表現(xiàn)，疼痛嚴(yán)重到足以中斷日常活動或必須急診處理，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，是診斷SOD的重要依據(jù)，也是評估SOD診斷療效的最具特征性指標(biāo)。

臨床療效方面，研究結(jié)果表明： 和術(shù)前相比，術(shù)后1周EST組和聯(lián)合組均有效緩解膽源性腹痛癥狀(P<0.05)，但聯(lián)合組療效優(yōu)于EST組(P<0.05)。術(shù)后隨訪1年時(shí)，腹痛程度在兩組患者均有所反彈，但與治療前比較差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，聯(lián)合組療效更明顯(P<0.05)。值得注意的是EST組有高達(dá)12例(38.7%)腹痛完全回復(fù)到術(shù)前，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于聯(lián)合組4例(13.3%，P<0.05)。提示單純EST術(shù)后腹痛復(fù)發(fā)的幾率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于聯(lián)合組。術(shù)后1年兩組患者膽總管擴(kuò)張程度均較術(shù)前明顯減輕(P<0.05)；聯(lián)合組對遠(yuǎn)期降低膽總管壓力的效果優(yōu)于單獨(dú)EST(P<0.05)。推測EST雖可有效降低SO痙攣導(dǎo)致的壓力增高，有效緩解了膽總管擴(kuò)張型可疑SOD的腹痛和膽總管擴(kuò)張，但EST僅僅在一個(gè)方向切開，緩解SO痙攣的療效可能比較短暫；而聯(lián)合組在EST基礎(chǔ)上通過對SO環(huán)周作充分均勻的擴(kuò)張，即EPBD術(shù)，對SO在4周各個(gè)方向上均有擴(kuò)張破壞、緩解痙攣的作用，在相當(dāng)程度上協(xié)同并延長了EST的效應(yīng)，即聯(lián)合組EST合并EPBD對痙攣SO的破壞作用及降低SO壓力效應(yīng)均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于單純EST，使得聯(lián)合組的腹痛、膽總管擴(kuò)張緩解程度均明顯優(yōu)于單純EST，更為關(guān)鍵的是顯著降低了膽源性腹痛完全復(fù)發(fā)率，值得臨床推廣。

安全性方面，由于聯(lián)合組在EST基礎(chǔ)上進(jìn)行了EPBD，對乳頭括約肌充分的擴(kuò)張往往會導(dǎo)致SO短暫的水腫，并導(dǎo)致胰液引流不暢，有文獻(xiàn)[16-17]報(bào)道EPBD會導(dǎo)致PEP的增高，因此研究術(shù)前顧慮聯(lián)合組PEP的發(fā)生率可能會遠(yuǎn)高于EST組。結(jié)果表明，PEP和高淀粉酶血癥在聯(lián)合組發(fā)生率稍高于EST組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]擴(kuò)張引起的SO充血水腫是短暫的，加上擴(kuò)張前均進(jìn)行了EST，一定程度上減輕了EPBD導(dǎo)致乳頭水腫對胰管的壓迫效應(yīng)。在膽道感染方面，2014年一篇Meta分析[18]指出單純EPBD相比EST比并不會增加術(shù)后膽管炎發(fā)生率，甚至可以長期降低膽囊炎的發(fā)作。本研究則提示聯(lián)合組和EST組術(shù)后膽道感染發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析可疑膽源性SOD中SO本身易處于痙攣狀態(tài)，雖然EPBD聯(lián)合EST對括約肌功能的影響大于EST，但是在對抗SO的痙攣及由此導(dǎo)致的腹痛及膽管擴(kuò)張方面則優(yōu)于EST，且由于其擴(kuò)張直徑并未超過膽總管最大直徑，故其對SO的擴(kuò)張作用尚不至于導(dǎo)致膽道感染的發(fā)生明顯增高。因此，本研究認(rèn)為EPBD配合EST治療膽總管擴(kuò)張型可疑膽源性SOD是安全可行的。

當(dāng)然本研究為回顧性研究，樣本量偏小，且1年后的遠(yuǎn)期膽源性腹痛復(fù)發(fā)率尚待進(jìn)一步觀察，此外對于膽源性腹痛伴肝功能異常(無膽總管擴(kuò)張)的可疑SOD上述聯(lián)合治療療效如何也有待進(jìn)一步研究。