梁肖玉, 戴穎儀, 張竹, 閆修魁, 林鴻濱, 李東仕, 涂平忠, 焦銳, 劉新通△, 林劍國△

廣東省第二人民醫(yī)院 1腦血管病中心、神經內科， 2藥學部(廣東廣州 510317)

腦卒中是中老年人常見病。目前國內腦卒中發(fā)生率位居全球首位，年死亡人數(shù)達200萬，且年增長率達8.7%。幸存者中也有40%～80%的致殘率。如此高的發(fā)病率、病死率及致殘率，嚴重影響了患者的生活質量，也為社會、家庭帶來巨大的經濟及精神負擔[1]。為了提高國民的健康素質，減少腦卒中的發(fā)病率，對人群中腦卒中的危險因素進行篩查，并建立有效的預防機制非常必要。腦卒中的主要發(fā)病機制與動脈病變有關，不同原因所致的動脈內膜增厚、硬化或狹窄，以及斑塊或血栓形成，造成相應的局部腦組織缺血病變[2]。頸動脈粥樣硬化是全身動脈粥樣硬化的重要組成部分。利用頸動脈彩超對頸動脈顱外段檢查，可反映動脈粥樣硬化斑塊及其性質、內膜病變和血管狹窄情況。由于無創(chuàng)、易于操作、實時出結果，頸動脈彩超檢查是腦卒中危險因素篩查的重要手段[3]。通過早期篩查頸動脈病變及識別其相關因素，有利于腦血管病的一級、二級預防。本研究通過對廣州多個大型社區(qū)居民進行頸動脈彩超檢查，并與居民生活習慣、代謝紊亂等之間進行相關性分析，旨在了解廣州居民頸動脈病變的現(xiàn)狀及其相關因素，為社區(qū)居民的腦卒中的防治提供有益的流行病學資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)納入2018年10月至2019年12月間廣東省第二人民醫(yī)院腦血管病中心進行的“常春藤行動”即社區(qū)腦卒中危險因素篩查中的對象。入組標準：(1)年齡35歲或以上的中老年群體，性別不限；(2)廣州市社區(qū)常住居民；(3)神志清楚，精神無異常， 能理解或正確回答問卷問題以及配合篩查人員完成相關的檢測項目；(4)認真閱讀知情同意書并簽字同意。排除標準：(1)年齡35歲以下；(2)流動人口，以后無法追蹤個人信息；(3)精神異常，神志不清，無法配合完成相關篩查項目；(4)拒絕參與此項研究者。所有參與對象首先在應用電子平臺(由廣州好鄰軟件公司開發(fā))上注冊，填好個人信息，閱讀知情同意書并點擊同意后，方可進行篩選程序，不同意者系統(tǒng)就會自動中止。

1.2 倫理審核 本項目通過了廣東省第二人民醫(yī)院醫(yī)學研究倫理委員會的批準。所有參與篩查人員均經過嚴格培訓，包括規(guī)范行為、規(guī)范專業(yè)用語、統(tǒng)一篩查標準等。

1.3 調查過程 分為3個步驟：第一，面對面問卷方式，包括主要病史、過去病史、家族史、生活習慣、運動方式、用藥情況；第二，現(xiàn)場體檢，包括血壓、身高、體重、三圍、神經心理測試以及心電圖、腹部和頸動脈彩超、快速手指血糖檢測；第三，采取血液標本，低溫保存，運回臨床檢驗中心進行三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白、同型半胱氨酸、尿酸、C反應蛋白(CRP)等指標檢測。所有結果由指定專人錄入數(shù)據(jù)系統(tǒng)，并經指定的審核員復審后，鎖定數(shù)據(jù)。

1.4 相關參數(shù)標準 體重和身高由標準化的電子秤(SG-210 Height Board Instrument)， 要求參與者脫掉鞋子，只穿輕薄內衣進行測量。三圍測量由標準軟尺測量。BMI通過體重(kg)除以身高(米)的平方算出來。高血壓定義為收縮壓140 mmHg，和(或)舒張壓>90 mmHg；糖尿病定義為血漿HbA1C≥6.5%(≥48 mmol/L)，或者隨機血糖≥200 mg/dL(≥11.1 mmol/L)， 禁食血糖≥126 mg/dL(≥7.0 mmol/dL)，OGTT 兩小時靜脈血糖≥200 mg/dL(≥11.1 mmol/L)；高脂血癥(HL)定義為血清總膽固醇>6.0 mmol/L，和(或)三酰甘油>1.8 mmol/L，或LDL-C>3.2 mmol/L；高尿酸血癥(HU)定義為血清尿酸水平>410 μmol/L；高同型半胱氨酸血癥(hHcy)定義為血清尿酸>410 μmol/L；高CRP定義為血清中CRP水平>8.0 mg/L；高BMI值定義為≥26 kg/m2。

神經心理測評應用匹茲堡睡眠質量指數(shù)(PSQI)(積分0～21)、漢密爾頓抑郁評分表(HAMD)(積分0～54)、漢密爾頓焦慮評分表(HAMA)(積分0～56)來評估睡眠質量及心理狀態(tài)。分值愈高代表睡眠質量差/焦慮抑郁嚴重。癥狀檢查清單-90(SCL-90)用于衡量大量心理癥狀包括軀體化癥狀、強迫癥、人際敏感性、敵意、恐懼癥、偏執(zhí)、精神異常等。迷你-精神狀態(tài)檢查(MMSE)(積分0～21)用于評估認知功能，分值愈低表明認知功能愈差。

吸煙定義為每天抽煙10支或以上，并持續(xù)至少6個月；嗜酒定義為每天飲白酒量女性>20 g，男性>40 g；頸動脈病變定義為在彩超下發(fā)現(xiàn)的動脈硬化，內膜增厚，管腔狹窄，動脈斑塊形成；睡眠障礙定義為失眠、睡眠呼吸困難綜合征；家務勞動分為少家務勞動即每天<3 h，多家務勞動即每天≥3 h；身體鍛練時間分為少鍛練即每周<3次，或每次運動<30 min和正常鍛練即每周3次以上或每次>30 min。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件，計量資料用平均值±標準差表示，頻數(shù)用百分率表示，頻數(shù)之間的比較采用2檢驗，連續(xù)性變量之間的比較采用比值比(odd ratio，OR)及95%可信區(qū)間(confidence internal，CI)表示。兩變量之間相關性采用線性回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究對象的一般資料 共納入來自廣州市35個社區(qū)的2 276例居民，其中男734例(34.25%)，女1 542例(67.8%)，年齡35～89歲，平均(57.5±10.9)歲，87.1%已婚，59.8%接受過中學以上教育，14.4%有吸煙史，18.8%有飲酒史，60.3%缺少鍛煉，做家務時間每天少于3 h的居民達80.2%，20.8%體重超重(BMI≥26 kg/m2)，合并有高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、高脂血癥、高尿酸血癥的居民分別為26.4%、9%、3.8%、23.2%及14.8%，4.3%C反應蛋白增高，7.8%患有心臟病，15.7%伴有心理疾病，3.4%患自身免疫疾病，3.8%患有腫瘤，合并有頸動脈病變達53.8%。見表1 。

表1 篩查的廣州市社區(qū)居民基本信息

2.2 頸動脈病變的流行狀況 本研究1 225例居民頸動脈彩超檢查發(fā)現(xiàn)病變，其中頸動脈硬化42.37%，頸動脈內膜增厚或狹窄7.1%，頸動脈斑塊5.55%，兩種病變或以上44.98%。

2.3 頸動脈病變與性別之間的相關性 男性居民合并有頸動脈病變64.03%，女性48.96%，男性比例明顯高于女性比例，其差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。女性居民頸動脈內膜增厚或狹窄檢出率較男性高，其差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，頸動脈硬化、斑塊、兩種病變或以上的性別差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 頸動脈病變超聲影像學表現(xiàn)發(fā)生率的不同性別間比較 例(%)

2.4 頸動脈病變與生活習慣之間的關系 2 276例接受檢查的居民中，頸動脈病變者1 225例，頸動脈無病變者1 051例，在不良生活習慣和心理疾病方面，頸動脈病變居民吸煙、飲酒、少做或不做家務、焦慮抑郁比例明顯高于頸動脈無病變居民，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.5 頸動脈病變與代謝紊亂之間的關系 在合并代謝紊亂方面，頸動脈病變居民合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、C反應蛋白增高比例均顯著高于頸動脈無病變居民，各組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表4。

表3 頸動脈病變與生活習慣之間相關性 例(%)

表4 頸動脈病變與代謝紊亂之間相關性 例(%)

3 討論

頸動脈病變通常與腦血管疾病相關，能通過檢測頸動脈病變預測缺血性腦卒中風險，我們通過對廣州地區(qū)35個社區(qū)居民頸動脈篩查發(fā)現(xiàn)頸動脈病變的流行率較高，男性高于女性，在有不良生活習慣如吸煙、飲酒、少做或不做家務、焦慮抑郁的人群中有很高的發(fā)生率，且與代謝紊亂指標高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、hHcy、高血清C反應蛋白有明顯的相關性。

頸動脈病變的形成是一個長期慢性進程，受體內調控基因改變和外界的環(huán)境因素共同作用的影響[4]。某些分子的基因突變，影響血管生長及功能，如內皮型一氧化氮合酶的基因突變[5]，使體內的一氧化氮合成減少，血管內皮活性受到抑制，使血管通透性增加，使血中升高的膽固醇尤其氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)-膽固醇等聚集到血管內膜下，巨噬細胞吞噬沉積的脂肪，形成泡沫細胞，促使血管內皮脆性增加。漸漸地，出現(xiàn)頸動脈增厚、硬化及斑塊形成。白細胞介素-19(IL-19)是血管保護性因子，基因敲除的IL-19-/-小鼠進食高脂肪飲食14 d，頸內斑塊明顯增加，斑塊內T淋巴細胞多向Th1等促炎性方向偏移[5-6]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)種族間基因差異與頸動脈病變之間關系的報道。后天的環(huán)境是促使頸動脈病變的主要因素包括不合適飲食、活動、睡眠、嗜好等。

動脈病變與物質代謝紊亂密切相關。本研究的結果證實了這一點，高血壓、高血脂、糖尿病、高尿酸血癥、C反應蛋白、hHcy者患頸動脈病變的概率明顯增高，而這些在一定程度上由飲食不當所引起。有流行病學調查發(fā)現(xiàn)[7-9]，鹽的攝入量與血壓呈正相關，每天增加食鹽6 g，并持續(xù)30年，將會使整個人群的收縮壓上升8 mmHg。鈉離子過多致水鈉潴留，血容量增加；引起包括平滑肌細胞在內的細胞水腫，致血管腔變窄；并增加血管對兒茶酚胺類縮血管因子的敏感性；以及胞內鈉離子增加減少鈉-鈣離子交換，減少了鈣離子的外排，使血管平滑肌內鈣離子濃度升高導致平滑肌收縮等機制致血壓升高。廣州地區(qū)飲食以清淡為主，但南方天氣偏熱，出汗較多，可致血鈉濃度偏高，高鈉也是本地區(qū)高血壓的一個誘因。高脂飲食是廣州地區(qū)居民的嗜好，高脂血癥在本篩查的人群中占23%以上。高尿酸血癥的流行率在南方包括廣州地區(qū)高于北方和內地，這與南方人喜好海鮮有關。高尿酸血癥可通過減少一氧化氮，促使氧自由基的產生增加、促進低密度脂蛋白膽固醇的氧化和促進動脈粥樣硬化斑塊形成，也可通過炎癥反應、影響內皮功能、血小板黏附、聚集以及刺激平滑肌細胞增生導致血管病變[10]。關于C反應蛋白(CRP)，大量研究證實[11]，CRP通過和相應的配體結合，參與炎癥過程，影響斑塊的穩(wěn)定性；降低內皮細胞一氧化氮合成酶(NOS)的生物活性，介導內皮細胞功能的紊亂；也可誘導內皮細胞表達ox-LDL受體，促進LDL的沉積，誘導平滑肌細胞和巨噬細胞釋放活性氧；還可誘導CD4 T淋巴細胞的分化和γ干擾素的產生，調節(jié)CD40/CD40L的表達，誘導細胞凋亡等機制促使血管病變。hHcy與葉酸、維生素B12攝入不足或排出增多有關，對血管內皮細胞功能、脂肪代謝、蛋白代謝、平滑肌細胞功能、凝血系統(tǒng)均有影響，是頸動脈粥樣硬化的促進因素[12]，這在男性中偏多，可能與男性吸煙嗜酒有關。

頸動脈病變在性別上有明顯差異，本研究的結果表明，男性高于女性。導致這種差異的原因主要在兩個方面。第一，生活方式上差異，男性的吸煙、飲酒流行率高。由于在中國傳統(tǒng)文化中，男主外、女主內的思想仍然在中老人群中沿襲，主外包括了從事的各種社交應酬聚餐等，無酒不成席，主動和被動醉酒的概率明顯增多，同時高脂肪高蛋白及海鮮食物增多，增加了高脂血癥、糖尿病、高尿酸血癥的風險。第二，性激素的不同也影響了動脈病變的發(fā)生[13]，如在男性的血漿LDL水平高于女性，而HDL水平卻較比女性為低。絕經期前的女性在動脈粥樣硬化的發(fā)病率低于同齡組男性，這是由于雌激素能影響脂類代謝，降低血漿膽固醇水平的緣故[14-15]。

頸動脈超聲篩查可以從影像學上判斷頸動脈的病變從硬化到斑塊，本研究結果發(fā)現(xiàn)在中老年中主要為混合性病變存在，說明這些病變可能存在慢性積累過程。頸動脈病變從硬化到斑塊的形成過程有力學因素參與。有研究表明，在老年男性中，頸動脈顱外段發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊的概率大，而在顳骨巖部的頸動脈段中則幾乎不形成動脈粥樣硬化。由此，動脈壁的張力與斑塊形成之間關系密切。這種切應力改變引起斑塊的機制仍不明了，可能與切應力促使內皮細胞功能紊亂，促使血小板沉積于血管壁，脂蛋白進入血管壁有關[16]。另外易變切應力也是誘導斑塊不穩(wěn)定的主要外部因素。一般情況下，斑塊的結構由纖維帽、混雜的各種細胞以及偏心脂質成份組成，穩(wěn)定性斑塊有表面光滑、纖維帽厚、基質纖維多、偏心脂核少的結構特點。相反，不穩(wěn)定的斑塊內多為表面不平整、纖維帽變薄、偏心脂核多[17]。因此，為了充分了解頸動脈病變的危險度，囑咐篩查發(fā)現(xiàn)有頸動脈病變的人群，要盡可能進行血液流變學檢查，為阻止頸動脈病變的進一步發(fā)展制訂治療方案提供重要依據(jù)。

目前尚無頸動脈病變統(tǒng)一的客觀診斷標準[18]，臨床生化指標中如ox-LDL、白細胞彈性蛋白酶、MMP、CD40配體等都與頸動脈病變有一定關系，但都不是特異性指標。磁共振(MRI)技術在頸動脈斑塊的穩(wěn)定性檢查方面有了長足的進展，在T1、T2和質子加權像上，脂質、纖維化成份、陳舊性血栓或出血以及鈣化都會呈現(xiàn)出不同的信號，綜合這些信號分析斑塊成分。應用高分辨率MRI，還能精確測量管腔的狹窄程度。動態(tài)對比增強法，可用于分析斑塊表面新生血管的大小和多少，以便判斷斑塊的穩(wěn)定性并預估缺血性卒中發(fā)生的風險[19-20]。數(shù)字減影血管造影(DSA)法可以在直視動態(tài)下觀察病變的大小、位置及性質，但由于價格高、有創(chuàng)性等，只能用做外科手術前的檢查。B型超聲檢查頸動脈是評估動脈粥樣硬化和亞臨床疾病程度的一種有效、簡單易行及可重復性等特點，仍然是頸動脈斑塊診斷的首先考慮的檢查方法，尤其進基層社區(qū)進行篩查。目前已在超聲的基礎上，可以大致判斷頸動脈斑塊的穩(wěn)定性，主要綜合觀察到的體積、表面潰瘍深度、表面規(guī)則性及纖維帽厚度、有無鈣化等得出結論。但超聲診斷結論與操作者主觀判斷及工作經驗有一定關系，為此本項目組對操作人員進行統(tǒng)一培訓，規(guī)定統(tǒng)一標準，盡量減少經驗性誤差所造成的數(shù)據(jù)偏倚。

本項目研究認為，頸動脈病變在廣州中老年人群流行率高，男性多于女性，為了防止頸動脈病變的進一步發(fā)展，降低缺血性腦卒中的發(fā)病風險，加強對這些人群飲食、生活習慣等進行規(guī)范化指導，并在醫(yī)生指導下適當應用降脂穩(wěn)斑、抗氧化藥物治療，同時進行定期的動態(tài)觀察病灶變化非常必要。