張海霞, 張林昌, 賈佳, 張保琴, 李洪娟, 張賀平

天津市第五中心醫(yī)院 1眼科， 2檢驗科(天津 300450)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是以視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙異常為主要病理特征的致盲性眼病，是糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，近年來隨著糖尿病患病人數(shù)的增加，DR發(fā)病率隨之增高，不僅增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)，也對患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響[1-2]。糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變是一個漫長的過程，因此DR是一種可防可控的疾病，通過明確影響DR的相關(guān)危險因素，對于早期防治有重要意義。研究證實[3-4]，糖尿病是炎癥因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)性疾病，高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)作為廣譜的炎性監(jiān)測指標(biāo)，在糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)增加是動脈粥樣硬化發(fā)展的早期階段，可反映心、腦血管及周圍血管并發(fā)癥的危險性[5]，其與糖尿病大血管病變的關(guān)系日益明確，但與微血管病變之間的關(guān)系尚未明確。因此，本研究通過回顧性分析的方式，探討hs-CRP、IMT與DR發(fā)生的相關(guān)性及對患者預(yù)后的預(yù)測作用，旨在為DR的早期防治提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年1月至2018年12月在本院就診的96例糖尿病患者的臨床資料，本次研究在實施前已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。96例患者中男50例，女46例；年齡38～88歲，平均(65.54±8.85)歲；病程5～15年，平均(7.67±2.32)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為2型糖尿病，符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》中對2型糖尿病的診斷[6]：空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；(2)無惡性腫瘤及嚴(yán)重的心、肝、腎等器官器質(zhì)性疾病；(3)患者本人及家屬對于本次回顧性分析內(nèi)容均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在白內(nèi)障、急進(jìn)性高血壓性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等其他眼科疾病者；(2)妊娠期、哺乳期女性；(3)臨床資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1 hs-CRP、IMT檢測方法 于患者入院后第2天清晨抽取空腹靜脈血4 mL，3 000 r/min離心10 min，保存于-80℃環(huán)境下待檢，使用免疫散射比濁法檢測hs-CRP水平(試劑盒購于南京信帆生物科技有限公司)。使用LOGIQ P5彩色多普勒超聲系統(tǒng)(美國GE)，探頭頻率5～10 Hz，指導(dǎo)患者保持平臥位，暴露頸部，在安靜狀態(tài)下檢測IMT有無增厚，在血管橫斷面測量IMT，對于有斑塊形成者取病變近端1～1.5 cm測量，結(jié)果保留連續(xù)測量3次平均值。

1.2.2 分組方法 根據(jù)患者是否發(fā)生視網(wǎng)膜病變進(jìn)行分組，將發(fā)生DR者作為DR組，未發(fā)生者作為對照組。DR診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：有明確的糖尿病史，眼底熒光血管造影檢測發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管擴張、通透性增加、無灌注區(qū)、動靜脈異常、滲出及出血、新生血管等異常熒光形態(tài)。DR患者均隨訪1年，于末次隨訪時評價DR患者的視力殘疾發(fā)生情況，將發(fā)生視力殘疾者作為預(yù)后不良組，否則為預(yù)后良好組，視力殘疾診斷標(biāo)準(zhǔn)：以標(biāo)準(zhǔn)對數(shù)遠(yuǎn)視力表結(jié)果為準(zhǔn)，按照我國法定視力殘疾標(biāo)準(zhǔn)[8]：優(yōu)眼最佳視力<0.3或視野半徑<10°。

1.2.3 相關(guān)資料收集 統(tǒng)計可能導(dǎo)致DR的危險因素，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病病程、hs-CRP、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressur，SBP)、舒張壓(diastole blood pressur，DBP)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1C)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、尿微量白蛋白(micro-albumin urine，MAU)。

1.2.4 logistic回歸分析法賦值 將發(fā)生DR作為因變量(Y)，性別(男=1，女=0)、吸煙史(有=1，無=0)、飲酒史(有=1，無=0)為二分類變量，糖尿病病程、BMI、SBP、DBP、IMT、hs-CRP、FPG、HbA1C、TC、TG、LDL-C、LDL-C、Scr、BUN、MAU為連續(xù)變量，以上各因素均為自變量，實施logistic回歸分析。

1.2.5 hs-CRP、IMT對DR預(yù)后的預(yù)測作用分析 每個模型繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，計算曲線下面積(area under curve，AUC)、敏感度、特異度、95%CI，評估hs-CRP、IMT對DR患者視力殘疾的預(yù)測價值。

1.3 觀察指標(biāo) (1)DR組與對照組的血清hs-CRP水平與IMT比較；(2)DR組與對照組可能影響因素差異比較；(3)logistic回歸分析法明確影響DR的危險因素；(4)預(yù)后不良組與預(yù)后良好組的血清hs-CRP水平與IMT比較；(5)hs-CRP與IMT對DR預(yù)后不良的診斷效能分析。

2 結(jié)果

2.1 DR組與對照組的血清hs-CRP水平與IMT比較 DR組的血清hs-CRS水平高于對照組，IMT大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 DR組與對照組的血清hs-CRP水平與IMT比較

2.2 DR組與對照組可能影響因素差異比較 DR組與對照組的性別、年齡、吸煙史、飲酒史、BMI、DBP、TC、TG、LDL-C、LDL-C、Scr、BUN、MAU資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，DR組的病程長于對照組，SBP、FPG、HbA1C均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 DR組與對照組可能影響因素差異比較

2.3 影響DR的危險因素logistic回歸分析 經(jīng)logistic回歸分析，病程、SBP、IMT、hs-CRP、FPG、HbA1C均是導(dǎo)致DR的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 影響DR的危險因素logistic回歸分析

2.4 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組的血清hs-CRP水平與IMT比較 隨訪期間，46例患者中有18例發(fā)生視力殘疾。預(yù)后不良組的血清hs-CRP水平高于預(yù)后良好組，IMT大于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組的血清hs-CRP水平與IMT比較

2.5 hs-CRP與IMT對DR患者視力殘疾的診斷效能分析 ROC分析顯示hs-CRP、IMT預(yù)測DR患者視力殘疾的敏感度分別為83.33%、77.77%，特異度分別為75.00%、64.29%，AUC分別為0.823、0.801。見圖1、表5。

圖1 hs-CRP與IMT預(yù)測DR患者視力殘疾的ROC曲線

表5 hs-CRP與IMT對DR患者視力殘疾的診斷效能分析

3 討論

DR是糖尿病的微血管并發(fā)癥，研究顯示[9]，DR的病理變化為胰島素代謝異常引起內(nèi)分泌障礙，血液成分發(fā)生改變，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，血-視網(wǎng)膜屏障受損，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞色素上皮細(xì)胞間的聯(lián)合被破壞，影響眼部的供血供氧，發(fā)生視功能損害，最終導(dǎo)致DR的發(fā)生。DR對視力有嚴(yán)重的損害，是成人致盲的主要原因之一，其發(fā)病機制復(fù)雜，涉及高血糖、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、動脈粥樣硬化等多種因素，其中炎癥反應(yīng)及動脈粥樣硬化血管病變成為近年來臨床研究熱點[10-11]。

hs-CRP是由肝臟分泌的急性相蛋白，在機體天然免疫中發(fā)揮保護作用，正常情況下血液中的hs-CRP水平較低，在組織損傷、感染、外科手術(shù)或急性心肌梗死時其血液中的濃度升高，是非特異性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志[12-13]；IMT增厚是反映動脈粥樣硬化早期結(jié)構(gòu)改變的無創(chuàng)性指標(biāo)[14]。本研究結(jié)果中顯示，DR組血清hs-CRP水平高于對照組，IMT大于對照組，說明hs-CRP、IMT參與DR的發(fā)展，DR患者存在炎癥反應(yīng)和動脈粥樣硬化。本研究結(jié)果還顯示DR組的病程長于對照組，SBP、FPG、HbA1C均高于對照組，經(jīng)logistic回歸分析證實病程、SBP、IMT、hs-CRP、FPG、HbA1C均是導(dǎo)致DR的危險因素。王立芳等[15]研究結(jié)果顯示，2型糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者的血清CRP水平高于無視網(wǎng)膜病變患者，且其水平隨著視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度而升高，推測CRP是DR的危險因素，對于預(yù)測2型糖尿病患者發(fā)生DR的風(fēng)險及病變嚴(yán)重程度具有一定的價值。國外研究發(fā)現(xiàn)[16]，糖尿病的血管并發(fā)癥包括微血管病變和大血管病變，微血管病變的程度一定程度上反映了大血管粥樣硬化的發(fā)病程度。Pierro等[17]研究顯示，糖尿病微血管病變與大血管并發(fā)癥具有相似的發(fā)生進(jìn)程，而動脈粥樣硬化的啟動早于糖尿病神經(jīng)退行性變，因此IMT與DR的發(fā)生有關(guān)。指南中指出，糖尿病患者中隨著病程的延長，DR的患病率逐年增加，致盲率也逐年升高；SBP反映血壓的控制情況，長期的高血壓可導(dǎo)致血管內(nèi)皮病變，血管內(nèi)膜增厚，促進(jìn)DR的發(fā)生[18]；FPG、HbA1C反映糖尿病患者的血糖控制情況，血糖控制越差，血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險越高，DR發(fā)生風(fēng)險更大[19]。因此病程、SBP、FPG、HbA1C均為DR的危險因素。

本研究還顯示DR患者中，預(yù)后不良組的血清hs-CRP水平高于預(yù)后良好組，IMT大于預(yù)后良好組，說明hs-CRP、IMT與DR的預(yù)后有關(guān)。研究表明[20]，炎癥反應(yīng)在2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起重要的媒介作用，炎癥細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子、IL-6、IL-2等因子，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能受損，發(fā)生胰島素抵抗，以上炎癥因子均可促進(jìn)CRP的分泌，加速DR的發(fā)生，且其水平越高，病變越嚴(yán)重，預(yù)后越差。IMT能反映早期全身動脈粥樣硬化的程度，其值越大，表示動脈粥樣硬化越嚴(yán)重，眼部供血、供氧越差，視力損害更為嚴(yán)重，更易發(fā)生視力殘疾。ROC分析顯示hs-CRP、IMT預(yù)測DR患者視力殘疾的敏感度分別為83.33%、77.77%，特異度分別為75.00%、64.29%，AUC分別為0.823、0.801，說明hs-CRP、IMT對于預(yù)測DR患者的視力殘疾有較高的臨床價值。

綜上所述，hs-CRP、IMT參與DR的發(fā)展，是導(dǎo)致DR發(fā)生的危險因素，兩者對于預(yù)測DR患者視力殘疾有較高的臨床價值。在今后糖尿病患者的臨床治療中，應(yīng)注意監(jiān)測hs-CRP、IMT變化，做好DR的防治工作，以改善患者的預(yù)后，減少對生活質(zhì)量的影響。