侍 方,李 欣,張 蕊

(北京積水潭醫(yī)院,北京 100035)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是指機(jī)體在低骨量和骨結(jié)構(gòu)破壞的基礎(chǔ)上,發(fā)生骨脆性增加和骨強(qiáng)度減弱等改變的全身代謝性骨病[1-2],其發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜,可能與氧化應(yīng)激反應(yīng)、免疫系統(tǒng)紊亂、微小RNA 異常表達(dá)存在緊密關(guān)聯(lián)[3]。戊酸雌二醇可有效緩解因雌激素缺乏而引發(fā)的骨折等癥狀[4],而降鈣素是調(diào)節(jié)機(jī)體骨鈣代謝的常見(jiàn)激素,可維持生理骨量[5],但兩者長(zhǎng)期應(yīng)用均有一定不良反應(yīng)。骨疏康膠囊可從健胃消脾、活血化瘀、滋補(bǔ)肝腎等方面改善骨代謝功能,提高骨密度,而且不良反應(yīng)小[6]。

癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1 (CEACAM1)是免疫球蛋白分子,具有形成血管、介導(dǎo)免疫細(xì)胞生長(zhǎng)、分化及凋亡等多種復(fù)雜的生理功能[7],而β-鏈蛋白(β-catenin) 參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞的分化、繁殖等過(guò)程[8],并且兩者在骨細(xì)胞分化和形成中均可發(fā)揮一定的作用[9]。目前,臨床研究已證實(shí)多種藥物綜合治療的療效[10],但其作用機(jī)制尚未明確,故本研究探討骨疏康膠囊聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素、戊酸雌二醇對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的臨床療效和作用機(jī)制,旨在為相關(guān)考察提供依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年9 月至2018 年12 月收治于北京積水潭醫(yī)院的140 例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者,隨機(jī)信封法分為對(duì)照組和觀察組,每組70 例,2 組一般資料見(jiàn)表1,可知組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(201708-18)。

表1 2 組一般資料比較（，n=70）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （，n=70）

表1 2 組一般資料比較（，n=70）Tab.1 Comparison of general data between the two groups （，n=70）

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1) 符合2017 年版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南》 標(biāo)準(zhǔn)[11]；(2) 絕經(jīng)超過(guò)1 年；(3) 之前未進(jìn)行相關(guān)治療；(4) 了解本研究?jī)?nèi)容,簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 合并心臟、肝臟、腎臟等重要器官功能損害；(2) 合并其他惡性腫瘤；(3) 對(duì)骨疏康膠囊、鮭魚(yú)降鈣素噴鼻劑、戊酸雌二醇片過(guò)敏或不耐受；(4) 合并類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等骨代謝疾??；(5) 不服從安排。

1.3 給藥 2 組均給予必要的營(yíng)養(yǎng)支持、心理疏導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)療法等基礎(chǔ)治療。同時(shí),對(duì)照組口服戊酸雌二醇片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20080036,1 mg),每天1 次,每服用21 d 后需停藥至少1 周；噴鼻給予鮭魚(yú)降鈣素噴鼻劑 [(銀谷制藥有限責(zé)任公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20030905,3.5 mL/ (瓶·28 噴) ],每天1 次,每次20 μg；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服骨疏康硬膠囊 (遼寧康辰藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z20060270,0.32 g/粒),每天2 次,每次4 粒。2 組均連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 指標(biāo)檢測(cè)

1.4.1 視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS) 于治療前后采用VAS 評(píng)分[12]評(píng)估2 組疼痛程度,在紙上劃1 條10 cm 的橫線,患者在代表自身疼痛強(qiáng)度的點(diǎn)上做標(biāo)記,0～1 分為無(wú)疼痛癥狀；2～4 分為輕度疼痛,不影響正?；顒?dòng)；5～7 分為中度疼痛,發(fā)作時(shí)影響正?；顒?dòng)；8～10 分為重度疼痛,發(fā)作時(shí)必須臥床。

1.4.2 骨密度 于治療前后采用Prodigy 雙能X線骨密度儀(美國(guó)GE 公司),檢測(cè)2 組L2～L4 椎體及股骨頸處的骨密度。

1.4.3 血清CEACAM1、β-catenin 水平 于治療前后采集2 組患者空腹外周靜脈血各5 mL,加入EDTA 抗凝劑后采用Allegray 64R Centrifuge 離心機(jī)(美國(guó)Beckman Coulter 公司) 離心(2 500 r/min)10 min,得到上層血清,酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA) 檢測(cè)CEACAM1、β-catenin 水平,相應(yīng)試劑盒均購(gòu)自武漢艾美捷科技有限公司。

1.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 治療期間記錄2 組出現(xiàn)的不良反應(yīng),計(jì)算其發(fā)生率。

1.5 療效評(píng)價(jià) 參考2002 年版《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[13]。(1) 顯效,臨床癥狀、體征消失或基本消失,骨密度值顯著提高；(2) 有效,臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn),骨密度無(wú)明顯降低；(3)無(wú)效,臨床癥狀、體征均未顯著改善,甚至有加重趨勢(shì),總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 通過(guò)SPSS 19.0 軟件進(jìn)行處理,計(jì)數(shù)資料以百分率表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以() 表示,組間比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。 P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 VAS 評(píng)分 治療后,2 組VAS 評(píng)分降低(P＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見(jiàn)表2。

表2 2 組VAS 評(píng)分比較（分，，n=70）Tab.2 Comparison of VAS scores between the two groups（score，，n=70）

表2 2 組VAS 評(píng)分比較（分，，n=70）Tab.2 Comparison of VAS scores between the two groups（score，，n=70）

2.2 骨密度 治療后,2 組骨密度升高 (P ＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見(jiàn)表3。

表3 2 組骨密度比較（g/cm2，，n=70）Tab.3 Comparison of bone densities between the two groups （g/cm2，，n=70）

表3 2 組骨密度比較（g/cm2，，n=70）Tab.3 Comparison of bone densities between the two groups （g/cm2，，n=70）

2.3 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P＜0.05),見(jiàn)表4。

表4 2 組臨床療效比較（n=70）Tab.4 Comparison of clinical efficacy between the two groups （n=70）

2.4 血清CEACAM1、β-catenin 水平 治療后,2組血清CEACAM1、β-catenin 水平升高(P＜0.05),以觀察組更明顯(P＜0.05),見(jiàn)表5。

表5 2 組血清CEACAM1、β-catenin 水平比較（，n=70）Tab.5 Comparison of serum CEACAM1 and β-catenin levels between the two groups （，n=70）

表5 2 組血清CEACAM1、β-catenin 水平比較（，n=70）Tab.5 Comparison of serum CEACAM1 and β-catenin levels between the two groups （，n=70）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 2 組均出現(xiàn)嘔吐、面色潮紅、頭痛、心悸乏力,但其發(fā)生率組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),而且在治療期間均自行消失,見(jiàn)表6。

表6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups ［case （%）］

3 討論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是女性常見(jiàn)疾病,其主要病理特征為骨質(zhì)量損傷、骨結(jié)構(gòu)變化、骨骼強(qiáng)度降低等[14]。臨床治療以增加骨密度、緩解骨痛、降低骨折率為主要目的[15]。戊酸雌二醇可改善絕經(jīng)期婦女雌激素缺乏的癥狀[16]；降鈣素可有效阻止骨鹽溶解,促進(jìn)破骨細(xì)胞加速轉(zhuǎn)化成成骨細(xì)胞,進(jìn)而提高并維持機(jī)體生理骨含有量[17]；骨疏康膠囊由淫羊藿、熟地黃、骨碎補(bǔ)、黃芪等藥材組成,功效強(qiáng)筋筋骨、益氣補(bǔ)血,可增強(qiáng)機(jī)體骨密度和骨含有量[18]。

本研究發(fā)現(xiàn),2 組VAS 評(píng)分、骨密度、臨床療效等指標(biāo)均得到顯著改善,以觀察組更明顯,表明雌二醇可有效彌補(bǔ)絕經(jīng)期婦女雌激素,減少破骨細(xì)胞合成,刺激機(jī)體內(nèi)源性降鈣素分泌,抑制骨吸收[16]；鮭魚(yú)降鈣素一方面可增加內(nèi)源性降鈣素水平,提高機(jī)體骨鈣代謝功能,發(fā)揮鎮(zhèn)痛功效,另一方面也可直接抑制原始細(xì)胞轉(zhuǎn)化成破骨細(xì)胞,并將后者轉(zhuǎn)化成成骨細(xì)胞,提高骨密度[19]；骨疏康膠囊中淫羊藿功效補(bǔ)氣壯陽(yáng)、強(qiáng)健筋骨,熟地黃功效活血化瘀、滋陰補(bǔ)血,骨碎補(bǔ)功效壯骨補(bǔ)氣、止傷鎮(zhèn)痛,黃芪功效利尿消腫、止汗補(bǔ)氣,諸藥合用,共奏鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)骨密度等作用[18]。

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松主要與骨吸收、骨形成平衡紊亂有關(guān),而其發(fā)生發(fā)展又可能與Wnt/β-catenin 信號(hào)通路、RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)的調(diào)控有關(guān)[20]。CEACAM1 可參與調(diào)節(jié)骨細(xì)胞分泌和分化過(guò)程,在骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)呈低表達(dá)狀態(tài)[21]；Wnt 信號(hào)通道低表達(dá)與骨質(zhì)疏松發(fā)生、發(fā)展有緊密聯(lián)系,而且β-catenin 是其經(jīng)典調(diào)控因子,可干擾正常的骨重建功 能[20]。本研究發(fā)現(xiàn),2 組CEACAM1、βcatenin 水平明顯升高,以觀察組更明顯,推測(cè)骨疏康膠囊干預(yù)后可提高兩者水平,參與調(diào)節(jié)改善疾病癥狀。雌二醇作為雌激素的替代藥物,可有效恢復(fù)機(jī)體激素失衡狀態(tài),抑制IL-6,IL-1、TNF-α 等骨吸收因子水平[22],促進(jìn)成骨因子的分化,誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的合成,提高CEACAM1、β-catenin 水平；藥理研究表明[23-24],淫羊藿、黃芪等藥材均可有效降低動(dòng)物體內(nèi)IL-6、TNF-α 等因子水平,而骨碎補(bǔ)可通過(guò)雌激素受體等通路促進(jìn)機(jī)體成骨細(xì)胞分化[25],上述中西藥從不同信號(hào)通路出發(fā)來(lái)抑制骨吸收因子水平,恢復(fù)機(jī)體成骨細(xì)胞合成分泌能力,提高CEACAM1、β-catenin 水平,糾正骨重建紊亂,增強(qiáng)骨密度,改善臨床療效。另外,2 組患均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),表明骨疏康膠囊安全性較好。

綜上,骨疏康膠囊聯(lián)合鮭魚(yú)降鈣素、戊酸雌二醇可安全有效提高絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨密度,降低疼痛程度,改善臨床療效,可能與通過(guò)上調(diào)血清CEACAM1、β-catenin 水平有關(guān)。