吳嘉惠 劉志超

1.山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東 泰安 271016；2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，山東 泰安 271000

黃褐斑是一種獲得性、以面部對稱性黃褐色斑片為主的色素沉著性疾病，該病發(fā)病率逐年上升，亞洲育齡期女性可高達(dá)30%，故而積極探討黃褐斑的發(fā)病機(jī)制有助于該病的預(yù)防及治療，現(xiàn)對其可能涉及的發(fā)病機(jī)制做以下綜述。

1 黃褐斑發(fā)病因素概述

1.1 遺傳因素

從基因角度講，黃褐斑具有一定的遺傳易感性。研究發(fā)現(xiàn)，所有種族均有罹患黃褐斑的風(fēng)險(xiǎn)，但亞裔、印度裔、拉丁美洲和非裔美國人患病率更高。最近在一項(xiàng)較大隊(duì)列（＞100例患者）的遺傳分析中發(fā)現(xiàn)，黃褐斑的發(fā)生與種族、家族史及遺傳因素之間具有顯著的相關(guān)性［1-2］，超過64%的患者有陽性家族史［3］。在一項(xiàng)針對印度尼西亞人群的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者有家族病史的比例約占35%［3］。就遺傳學(xué)而言，雙胞胎患者的研究尤為重要。但遺憾的是，目前僅有一篇文獻(xiàn)報(bào)道為此提供理論支持。此外，有數(shù)據(jù)表明，對于男性患者來說，遺傳因素是繼紫外線輻射之后的第二大發(fā)病因素［4］。流行病學(xué)研究證實(shí)，顯著的家族和種族易感性極大地促進(jìn)了黃褐斑的發(fā)生發(fā)展。

盡管到目前為止尚未進(jìn)行全基因組的掃描，但少數(shù)評估單個基因和基因表達(dá)的研究均提示了黃褐斑與酪氨酸-黑色素合成、脂質(zhì)代謝、H19調(diào)節(jié)以及Wnt／AKT、PPAR、ERK和cAMP信號通路相關(guān)的遺傳機(jī)制有關(guān)［5］。研究表明，黑色素皮質(zhì)素-1受體（MC1R）在激活黑色素合成途徑中至關(guān)重要，其具有多態(tài)性，這些多態(tài)性表明了核苷酸變異與皮膚顏色表型之間可能存在著一定的關(guān)系。統(tǒng)計(jì)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MC1R的變體Val92Met是南亞人群中等位基因頻率最高的變體，其與黃褐斑發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)［5］。從表觀遺傳學(xué)水平角度上，黃褐斑病變中的DNA甲基化水平降低［6］。現(xiàn)階段，盡管關(guān)于黃褐斑的基因研究有了豐富的結(jié)果，但針對黃褐斑的功能基因的分析目前尚不全面。近年來，隨著MicroRNAs（miRNAs）在黑色素細(xì)胞生物學(xué)中迅速被認(rèn)可［7］，有專家學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-675、miR-1299和H19 miRNA可以在多種細(xì)胞途徑的背景下影響黃褐斑的發(fā)生發(fā)展［8］，且其可能是疾病和表型變異的標(biāo)記物［9］。但是，以上結(jié)論均需進(jìn)一步在多基因結(jié)構(gòu)的多因素疾病背景下進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者經(jīng)煙酰胺和視黃醇治療后，DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶-1的水平出現(xiàn)了下調(diào)［10］，這一研究發(fā)現(xiàn)意味著表觀遺傳變異可能會成為黃褐斑治療的新靶點(diǎn)。雖然根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)道，我們僅能得出一個初步的結(jié)論，但是不可否認(rèn)的是，黃褐斑的遺傳學(xué)仍是值得我們研究探討的重要方面。

1.2 紫外線照射

黃褐斑好發(fā)于面部等暴露部位，并在日曬后癥狀加重。1953年Lerner首次提出黃褐斑與紫外線輻射有關(guān)。此后，隨著研究的不斷進(jìn)展，紫外線照射被廣泛認(rèn)為是誘發(fā)黃褐斑的最重要因素［11］。Sheth等人研究發(fā)現(xiàn)，患者通過采取有效的使用防曬霜、減少日曬后等措施后皮損得到改善，這進(jìn)一步驗(yàn)證了紫外線照射可以導(dǎo)致黃褐斑的形成。另有研究表明，黃褐斑好發(fā)于新加坡、巴西和印度等赤道國家，這可能與他們接受的超強(qiáng)的紫外線照射有關(guān)，它可通過多種途徑誘導(dǎo)黑色素的產(chǎn)生［12］。雖然這些途徑目前尚不清楚，但小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）是誘導(dǎo)黑色素產(chǎn)生的不可或缺的關(guān)鍵因子，作為導(dǎo)致皮膚色素沉積的中下游效應(yīng)因子，其通過酪氨酸生物合成途徑調(diào)控黑色素酶活性，并通過自身調(diào)節(jié)來調(diào)控黑色素的生成［13-15］。在最近的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，MITF-siRNA制劑可以通過抑制黑色素的合成從而治療黃褐斑，氨甲環(huán)酸也可以通過下調(diào)MITF以及激活黑色素體的自噬系統(tǒng)來治療黃褐斑［16-17］。這都提示了MITF在黃褐斑發(fā)病中的重要作用，并進(jìn)一步證實(shí)了紫外線照射在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中的重要地位。

1.3 可見光

越來越多的證據(jù)表明，其他可見光（Visible Light，VL）的照射也是誘發(fā)及加重黃褐斑一項(xiàng)重要因素［18］。研究發(fā)現(xiàn)，由于光適應(yīng)反應(yīng)的原因，短波可見光（VL）可能會導(dǎo)致持久性色素沉著［19-20］，這就解釋了為何黃褐斑患者盡管進(jìn)行了嚴(yán)格的防曬，但仍在夏季后色素沉著加深及復(fù)發(fā)。更有趣的是，Handel等發(fā)現(xiàn)，暴露于爐灶和高強(qiáng)度燈光的工作者（如面包師、牙醫(yī)）的黃褐斑發(fā)病率也明顯增加。這都提示我們，可見光的存在誘發(fā)了黃褐斑的發(fā)病，同時這也提醒了我們進(jìn)行光保護(hù)研究具有極為重要的意義。

1.4 氧自由基（ROS）

人的體內(nèi)有許多氧自由基清除劑，如超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化酶（CSH-PX）、谷胱甘肽（GSH）等，當(dāng)脂質(zhì)過氧化（LPO）增強(qiáng)或自由基水平增高時，由于基因調(diào)控的保護(hù)機(jī)制，體內(nèi)氧化與抗氧化之間處于動態(tài)平衡。而黃褐斑患者體內(nèi)氧化和抗氧化平衡狀態(tài)大多遭到破壞：氧自由基過量生成、抗氧化酶活性降低，這使得生物膜的脂質(zhì)過氧化，膜的結(jié)構(gòu)、功能受損。目前有觀點(diǎn)認(rèn)為氧化應(yīng)激，特別是由紫外線照射引起的氧化應(yīng)激，是啟動和維持黃褐斑表型的關(guān)鍵因素［21］。后來的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，黃褐斑患者的血液中血清炎癥因子水平和氧化清除酶（即SOD、丙二醛、谷胱甘肽過氧化物酶）的酶活性顯著提高［22］。這些研究均強(qiáng)調(diào)了氧化應(yīng)激及其穩(wěn)態(tài)在黃褐斑的發(fā)病中起著重要的作用。

1.5 血管因素與炎癥

黃褐斑是一種色素沉著斑，臨床上主要表現(xiàn)為面部對稱性棕褐色斑片。近年來人們發(fā)現(xiàn)，真皮因素與黃褐斑的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)。在黃褐斑患者的組織病理學(xué)及免疫組化中可以見到真皮血管數(shù)量及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）顯著上調(diào)。研究表明，VEGF可以增加外周血管的數(shù)量和直徑，但其在皮膚色素沉著中的作用尚未明確指出［23］。另有實(shí)驗(yàn)表明，紫外線照射的內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞可誘導(dǎo)干細(xì)胞因子（SCF）生成，并通過SCF／c-kit信號的過度激活導(dǎo)致色素沉著，進(jìn)而誘導(dǎo)黃褐斑的發(fā)生［14，24］。此外，國內(nèi)外學(xué)者還發(fā)現(xiàn)血管舒張因子一氧化氮（NO）與血管收縮因子內(nèi)皮素（ET）在生理狀態(tài)下處于動態(tài)平衡狀態(tài)，而在黃褐斑患者體內(nèi)該平衡被打破，一氧化氮的水平出現(xiàn)明顯升高。此前也有理論證實(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞可以通過內(nèi)皮素-1增加色素沉著或通過TGF－B和簇蛋白減少色素沉著［14，25-26］。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)黃褐斑增生的血管被破壞時色斑明顯消退，這為脈沖染料激光（PDL）治療黃褐斑提供了理論依據(jù)，并表現(xiàn)出了其無可比擬的優(yōu)越性［27-28］。

炎癥因素也可能導(dǎo)致黃褐斑的形成。研究表明：肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞與皮膚色素沉著有關(guān)，當(dāng)皮膚受到紫外線損傷后，肥大細(xì)胞數(shù)量增加，黑色素細(xì)胞因子水平上調(diào)，白細(xì)胞浸潤和血管擴(kuò)張明顯［29-30］。在Noh等的研究中發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞在黃褐斑患者的色素病變皮層中明顯增加。此后，有專家認(rèn)為重復(fù)的紫外線照射及組胺的釋放誘導(dǎo)了肥大細(xì)胞的增殖及黑色素細(xì)胞的增殖和遷移。一項(xiàng)關(guān)于黃褐斑炎癥的研究表示，在炎癥組病變患者的皮膚中，CD4＋T細(xì)胞、CD68＋巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、IL-17、COX2顯著增加［30］，這為黃褐斑的Th17／IL-17介導(dǎo)的免疫反應(yīng)提供可靠依據(jù)，并可以解釋色素表型的持續(xù)存在。

1.6 皮膚屏障損傷

皮膚是人體與外界之間的第一道保護(hù)屏障，是維持皮膚正常生理的重要結(jié)構(gòu)。它的作用方式有許多種，包括保護(hù)人體免受外部刺激和跨表皮水分流失（TEWL）。研究發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者皮膚存在著屏障破壞的跡象，特別是角質(zhì)層（SC）損傷和光損傷［11、31］，運(yùn)動過后TEWL明顯提高，屏障恢復(fù)延遲。且通過組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，患者受損部位的皮膚與周圍部位相比有明顯的表皮萎縮［32］。這進(jìn)一步凸顯了黃褐斑患者存在著明顯的皮膚屏障功能損傷。

1.7 激素水平

黃褐斑常見于中青年女性，特別是懷孕及口服避孕藥者。該群體的存在提示了其發(fā)病機(jī)制可能與性激素水平有關(guān)，特別是雌激素（E2）水平。研究表明，雌激素可以在一定條件下提高酪氨酸酶的活性，并與黑色素細(xì)胞表面的雌激素受體結(jié)合，促進(jìn)黑色素的合成。另外，牟韻竹等人研究中發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者血清中雌激素、促卵泡激素（FSH）及促黃體激素（LH）水平明顯均明顯高于正常人群。黃褐斑的患病群體不僅是女性，男性也有患病的風(fēng)險(xiǎn)。雖排除了雌激素對男性患者的影響［33］，但其他激素水平的變化也可能導(dǎo)致黃褐斑的發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，印度男性黃褐斑患者的血清睪酮水平較低，而血清黃體生成激素水平較高，這表明即使在男性中，一定程度的內(nèi)分泌疾病也可能導(dǎo)致黃褐斑的形成。近年來，隨著對黃褐斑發(fā)病機(jī)制的不斷探討，許多專家學(xué)者已經(jīng)注意到黃褐斑和各種慢性疾?。ㄈ缱陨砻庖咝约谞钕偌膊『透喂δ苷系K）之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系，這些聯(lián)系之間的橋梁很可能是激素水平。例如：Rostami等研究發(fā)現(xiàn)，女性的黃褐斑的發(fā)生與甲狀腺激素異常存在顯著的聯(lián)系［34-36］，這可能與甲狀腺激素氧化酪氨酸形成黑色素有關(guān)。此外，也有專家學(xué)者認(rèn)為垂體功能障礙可能導(dǎo)致了黃褐斑的形成，但目前尚未有明確的文獻(xiàn)進(jìn)行報(bào)道。

1.8 微生物菌群的影響

正常情況下皮膚表面有大量微生物存在，人們一直認(rèn)為皮膚上的微生物群與各種皮膚疾病的發(fā)生發(fā)展均有著密不可分的關(guān)系，當(dāng)正常菌群失調(diào)時，皮膚就會出現(xiàn)不同的病癥，黃褐斑就是其中一種［37］。白潔等在對大學(xué)生面部微生物進(jìn)行調(diào)查研究時發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者皮損區(qū)的痤瘡丙酸桿菌濃度下降，色素微球菌、革蘭陰性菌數(shù)量明顯升高。常駐丙酸桿菌濃度的降低可能使得皮膚對于外來菌的抵抗力下降，從而導(dǎo)致產(chǎn)色素微球菌大量繁殖，在與表皮黏附、結(jié)合的過程中產(chǎn)生大量的色素并超過了皮膚的自凈能力，從而被皮膚吸收、沉積于表皮內(nèi)形成黃褐斑。但是目前需要更多的研究來證實(shí)這一結(jié)論。

1.9 藥物和藥物治療

某些藥物可以促進(jìn)黑色素形成或干擾黑色素代謝，導(dǎo)致黑色素沉積。其中，口服避孕藥（OCPs）是公認(rèn)的誘發(fā)黃褐斑形成的重要因素［38］。其機(jī)制可能與雌激素和黃體酮介導(dǎo)的黑色素體有關(guān)［39］，臨床中的抗雌激素療法支持了這一觀點(diǎn)［40］。此外也有報(bào)告指出苯妥英鈉（phenytoin）和氯丙嗪（chlorpromazine）等藥物也會導(dǎo)致黃褐斑的產(chǎn)生，這可能與這類藥物的抗雄激素的藥理作用有關(guān)。研究表現(xiàn)，許多藥物都可能導(dǎo)致黑色素沉著癥的發(fā)生，但這些結(jié)果在黃褐斑和其他色素沉著過度之間的區(qū)別尚不清楚。

2 總結(jié)與展望

黃褐斑是一種慢性、難愈性疾病，了解其發(fā)生發(fā)展有助于為該病的預(yù)防、治療及為減少復(fù)發(fā)提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)階段，國內(nèi)外專家學(xué)者對其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了不斷的探討與研究并取得了一定的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)其與遺傳、紫外線、激素水平、炎癥反應(yīng)、血管因素、藥物、屏障功能損傷等因素息息相關(guān)。雖然隨著研究的進(jìn)一步深入，涉及黃褐斑發(fā)病的大量誘發(fā)因素在不斷指出，但尚有一些問題仍需解決，相信隨著對這些問題的不斷的探討及研究，必定會為黃褐斑的預(yù)防及治療帶來嶄新的前景。