趙冰芳，王海鵬

（桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西 桂林）

0 引言

結(jié)直腸癌已成為一個(gè)主要的健康問題，因?yàn)榛颊叩陌l(fā)病率和死亡率越來越高[1]。近年來，腸道微生物群已被發(fā)現(xiàn)與多種疾病有關(guān)[2]。在嬰兒出生之前，腸道內(nèi)的微生物很少。人從出生起就不斷受到外界的刺激，腸道微生物的數(shù)量開始增加，逐漸形成腸道微生物群的動(dòng)態(tài)平衡[3]。飲食習(xí)慣、環(huán)境因素、腸道感染等均會(huì)使得成人腸道內(nèi)的微生物種類及數(shù)量發(fā)生改變，這時(shí)就會(huì)導(dǎo)致平衡的腸道環(huán)境遭到破壞，導(dǎo)致出現(xiàn)腸道炎癥及代謝紊亂的情況，從而促進(jìn)腸道炎癥、結(jié)直腸癌的發(fā)展。細(xì)菌基因測序、生物信息學(xué)分析和代謝組學(xué)可以幫助研究人員更好地研究腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能，以及腸道菌群可能與某些疾病發(fā)生相關(guān)的信號(hào)通路。這篇綜述總結(jié)了結(jié)直腸癌與腸道菌群相關(guān)的作用、機(jī)制和治療方法。

1 腸道菌群

腸道微生物群存在于人類的腸道中，這些微生物及其代謝產(chǎn)物能夠?qū)λ拗鞯纳砩δ芷鸬綆椭淖饔?。腸道不同解剖位置的腸道菌群組成沒有明顯不同。Eckburg等人員進(jìn)行基因組分析，確定腸道菌群由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門、梭桿菌門和Verrucomicrobia門組成，其中大多數(shù)為厭氧微生物[4]。在健康菌群中，優(yōu)勢菌群主要是厚壁菌門和擬桿菌門，在總菌群中占有絕大數(shù)。在腸道不同區(qū)域內(nèi)的微生物數(shù)量不同于腸道菌群組成，存在很大的差異性。數(shù)量最多的為升結(jié)腸微生物，其次是遠(yuǎn)端回腸。回腸和空腸近端含量較少。宿主為腸道菌群提供了適合的環(huán)境，同時(shí)也為其提供了必需的營養(yǎng)。反過來，腸道菌群在人體的各種功能中都有參與，能夠?yàn)樗拗魈峁┐x營養(yǎng)，促進(jìn)其生長，進(jìn)行有效的免疫調(diào)節(jié)，對(duì)病原微生物進(jìn)行有效的清除，能夠保持腸道屏障處于完整的狀態(tài)。腸道微生物生態(tài)可受到不適當(dāng)?shù)娘嬍衬Ｊ健⒏邏毫?、生活事件和使用抗生素的影響，?dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào)。

2 腸道菌群與結(jié)直腸癌的關(guān)系

腸道有益菌群經(jīng)過發(fā)酵的程序能夠產(chǎn)生丁酸，該物質(zhì)能夠誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡，有組蛋白去乙?；敢种苿┑男Ч?，同時(shí)對(duì)于細(xì)胞周期阻滯蛋白P21的表達(dá)有很好的上調(diào)作用，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖，收到很好的抗腫瘤效果。菌群一旦失調(diào)后大大減少了有益共生菌群，同時(shí)增加了有害菌群，這就是引發(fā)癌變的一個(gè)危險(xiǎn)因子。腫瘤發(fā)生后有益菌群的代謝產(chǎn)物會(huì)遭到下調(diào)，從而使得有益菌群對(duì)于腫瘤的殺傷力越來越弱。腸道微生物還會(huì)影響炎癥反應(yīng)，同時(shí)固有免疫應(yīng)答及腸上皮細(xì)胞的基因組穩(wěn)定性也遭到破壞，有效調(diào)控宿主癌基因的表達(dá)，抑制腫瘤發(fā)展。雙歧桿菌屬存在于腸道中，使用PD-L1抑制劑后有促進(jìn)抗腫瘤的作用[5]。

3 腸道菌群參與結(jié)直腸癌可能機(jī)制

3.1 刺激炎癥因子的產(chǎn)生

腸道細(xì)菌可激活炎癥因子，從而引發(fā)炎癥，繼而促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。具核梭桿菌有效地促進(jìn)了TNF-a的產(chǎn)生，使其在炎癥反應(yīng)的過程中對(duì)NF-KB信號(hào)通路進(jìn)行刺激，增加了上皮間質(zhì)的轉(zhuǎn)化，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)增殖及擴(kuò)散的現(xiàn)象，逐漸使得腫瘤細(xì)胞的遷移及侵襲能力增強(qiáng)[8]。產(chǎn)腸毒素類脆弱擬桿菌對(duì)于上皮促炎性因子釋放IM1有著促進(jìn)作用，也能夠?qū)F-KB信號(hào)通路的活化進(jìn)一步實(shí)施刺激。同時(shí)，經(jīng)過NFd的刺激，炎性細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生，從而刺激腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)遷移。

3.2 抑制免疫微環(huán)境

在結(jié)直腸癌患者中具核梭桿菌對(duì)于CD4+T細(xì)胞活性有明顯的抑制作用，同時(shí)也能對(duì)T細(xì)胞凋亡進(jìn)行誘導(dǎo)。具核梭桿菌通過細(xì)菌表面的Fap2蛋白與NKT細(xì)胞表面的T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM受體相互作用，能夠?qū)K細(xì)胞的毒性起到抑制的作用，使其介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞在發(fā)生裂解的時(shí)候受到抑制。具核梭桿菌這種抑制作用很明顯地限制了腫瘤的生長，也就有效提高了結(jié)直腸癌的存活率，降低死亡率。

3.3 菌群參與CRC信號(hào)通路

腸道菌群對(duì)于腸道免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)性能夠產(chǎn)生明顯的影響。有相關(guān)的文獻(xiàn)提出，菌群組分能夠在一定程度上引起炎癥的發(fā)生，同時(shí)對(duì)于腸固有層的免疫細(xì)胞進(jìn)行有效的調(diào)節(jié)[9，10]。腸道在正常的發(fā)生發(fā)展中會(huì)受到菌群的影響，在正常的情況下，菌群內(nèi)毒素等物質(zhì)會(huì)對(duì)腸道中隱窩中的腸干細(xì)胞產(chǎn)生刺激，從而使其發(fā)生了增殖反應(yīng)，同時(shí)這種反應(yīng)是不可控的。CRC中由EGFR介導(dǎo)的主要信號(hào)通路為RAS-RAF-MAPK與PI3K-PTEN-AKT，兩條通路在被激活的狀態(tài)下能夠發(fā)生細(xì)胞增殖，從而抑制凋亡的發(fā)生。有明顯的耐藥機(jī)制提示，信號(hào)分子突變及旁路受體擴(kuò)增都不能對(duì)抗EGFR靶向治療中原發(fā)和繼發(fā)耐藥產(chǎn)生的原因進(jìn)行明確的闡述。而一旦耐藥形成菌群會(huì)引發(fā)一定的信號(hào)通路，同時(shí)這些通路會(huì)避開抗EGFR靶向藥物的封閉作用而出現(xiàn)活化，而患者在治療中就不能獲得益處。

3.4 對(duì)端粒酶的抑制作用

端粒酶在細(xì)胞中發(fā)揮了重要的生物學(xué)功能，其本身能夠形成逆轉(zhuǎn)酶活性，并進(jìn)行復(fù)制，以延長端粒DNA來穩(wěn)定染色體端粒DNA的長度[11]。近年有相關(guān)的研究對(duì)端粒酶和腫瘤的關(guān)系進(jìn)行了分析結(jié)果表明，在腫瘤細(xì)胞中端粒酶對(duì)于腫瘤細(xì)胞的凋亡過程進(jìn)行了參與，并對(duì)基因組穩(wěn)定的情況進(jìn)行調(diào)控。在正常人體組織中端粒酶的活性被抑制，而在腫瘤患者身上端粒酶會(huì)重新被激活，這也就提示了在腫瘤惡化過程中端粒酶有參與的可能性。結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞在較快速度下進(jìn)行分裂，端粒酶的活性就會(huì)越來越高；反之，端粒酶的活性則降低[12]。同時(shí)，端粒酶活性強(qiáng)弱又和結(jié)直腸腫瘤細(xì)胞在積液中的生存時(shí)間有相關(guān)性，生存時(shí)間越長，則端粒酶的活性越強(qiáng)。

4 展望

4.1 通過腸道益生菌抑制腫瘤增殖

益生菌在腸道菌群中發(fā)揮著重要的作用，能夠?qū)δc道內(nèi)的環(huán)境進(jìn)行穩(wěn)定，對(duì)炎癥性疾病進(jìn)行有效的抑制。有效防治結(jié)直腸癌的一種手段就是調(diào)節(jié)腸道菌群，以益生菌制劑來對(duì)腸道的穩(wěn)態(tài)進(jìn)行有效的維護(hù)，以最大限度地降低腸道炎癥性疾病的發(fā)生率。益生菌在腸道內(nèi)能夠形成一層黏膜，對(duì)腸道進(jìn)行保護(hù)，預(yù)防致病菌的侵襲。含有乳酸桿菌和雙歧桿菌的食物能夠?qū)δc道上皮黏膜進(jìn)行有效的修復(fù)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖有明顯的抑制作用，從而在一定程度上預(yù)防和治療結(jié)直腸癌。

4.2 在飲食上進(jìn)行改善以調(diào)節(jié)腸道菌群

有調(diào)查研究結(jié)果顯示，平時(shí)喜歡進(jìn)食膳食纖維素含量高的食物的人群發(fā)生結(jié)直腸癌的概率更低。由此可見，在飲食結(jié)構(gòu)上進(jìn)行調(diào)整能夠調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)，對(duì)致病菌的生長進(jìn)行有效的抑制，從而達(dá)到很好的預(yù)防和治療效果。

4.3 做好益生菌的檢測及早篩查結(jié)直腸癌

有效篩查結(jié)直腸癌的方法就是對(duì)腸道菌群進(jìn)行監(jiān)測，從而及早發(fā)現(xiàn)，做到早診斷、早治療。美國2016年腸癌治療指南中，就把糞便DNA基因檢測列為腸癌篩查的常用方法之一。通過對(duì)病患者進(jìn)行糞便細(xì)菌檢測,可干預(yù)炎癥性腸病，從而達(dá)到防治結(jié)腸癌。