朱 宣，沈紅健，陳 蕾，張敏敏，張 萍，袁 繪，吳 濤，鄧本強

［作者單位］ 200433 上海，長海醫(yī)院腦血管病中心（朱宣，沈紅健，陳蕾，張敏敏，張萍，袁繪，吳濤，鄧本強）

自身免疫性腦炎是中樞神經細胞表面或細胞內蛋白被免疫系統(tǒng)識別而引起的特異性抗原抗體反應，該反應損傷神經細胞后導致的一大類中樞神經系統(tǒng)疾?。?］。 根據抗體的分布特征分為抗神經細胞表面抗原抗體腦炎和抗神經細胞內抗原抗體腦炎兩大類；根據不同的神經元抗體和病變累及部位分為抗-N-甲基-D-天冬氨酸受體 （N-methyl-Daspartate receptor，NMDAR）腦炎、邊緣系統(tǒng)腦炎、其他自身免疫性腦炎綜合征等多種不同的亞型［1，2］。在一些自身免疫性腦炎患者發(fā)現抗電壓門控鉀離子通道自身抗體，其中最常見的為抗富亮氨酸膠質瘤失活1 蛋白 （leucine-rich glioma inactivated 1，LGI1）抗體。 LGI1 蛋白主要分布于顳葉皮質和海馬的神經元突觸間隙內， 是大多數抗體介導的邊緣葉腦炎的靶抗原。 LGI1 抗體相關腦炎罕見，臨床表現符合邊緣系統(tǒng)腦炎的特征，很少伴發(fā)腫瘤，特征性表現為面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizure，FBDS）， 常見癥狀還包括認知功能障礙、癲癇發(fā)作、精神行為異常以及頑固性低鈉血癥等。 由于病例數較少，臨床癥狀缺乏特異性，早期容易漏診或誤診。 該文報道1 例初期以癲癇起病的LGI1抗體相關性邊緣系統(tǒng)腦炎患者的診治過程。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患者，女，72 歲。 發(fā)作性心慌、頭暈1 月余入院。 患者于2019-11-20 出現發(fā)作性腹部“心跳”感，自腹部上升至胸部，伴頭暈、惡心，隨即意識喪失，跌倒在地，約10～20 s 后意識轉清、癥狀自行緩解，不伴面色蒼白、出汗、口吐白沫、雙眼凝視、肢體抽搐、大小便失禁，意識轉清后不能回憶發(fā)作時情況。 類似癥狀發(fā)作20 余次/d，與體位變化無關。病前無感冒、發(fā)熱、頭痛、惡心嘔吐等。2019-11-23 就診于當地醫(yī)院，動態(tài)腦電圖提示：淺睡期左側半球見少量陣發(fā)單個中-高幅尖波， 尖-慢波發(fā)放，左側額顳區(qū)明顯，有時波及右側額顳區(qū)。 予丙戊酸鈉0.2 g，3 次/d 口 服 后 發(fā) 作 次 數 減 至3～4 次/d。2019-12-08 至筆者醫(yī)院進一步治療，改為丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，2 次/d 后出現血氨升高， 遂換用左乙拉西坦0.5 g，2 次/d，未出現臨床發(fā)作后出院。 出院后自行減藥， 于2019-12-25 再次出現發(fā)作性腹部心跳感，無意識喪失，其余癥狀與前類似，癥狀持續(xù)5～6 s 后自行緩解，發(fā)作30～40 次/d。 遂于2019-12-31 再次入院治療。 入院查體：體溫36.7 ℃，心率68次/min，血壓118/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），呼吸頻率18 次/min。 自發(fā)病以來， 飲食及大小便正常，體重無明顯變化。 既往體健，否認高血壓、糖尿病、心臟病、腦炎、癲癇等病史，無吸煙、飲酒史。 查體合作；全身淺表淋巴結未觸及腫大。 神經系統(tǒng)查體：意識清楚，言語清晰流利；簡易智力狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE） 評分23 分（文盲）；定向力、理解力、記憶力正常，計算力減退；腦神經檢查未見明顯異常； 雙側深淺感覺對稱存在；四肢肌容積正常，肌張力正常，肌力5 級，雙側腱反射對稱（++），病理征均未引出；四肢共濟運動無異常，Romberg 征陰性； 頸軟無抵抗，Kernig 征陰性，Brudzinski 征陰性；自主神經功能檢查未見明顯異常。 住院期間癥狀發(fā)作時心電監(jiān)護可見心率增快約10～20 次/min，癥狀恢復后心率亦轉平穩(wěn)，無意識障礙。

1.2 實驗室和影像學檢查 患者入院后查血、尿、糞常規(guī)未見異常，凝血功能、紅細胞沉降率、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、肝腎功能、血糖血脂、甲狀腺功能及相關抗體、自身免疫抗體、腫瘤相關標志物、輸血前三項無異常。 電解質：血鈉130 mmol/L（參考值：135～155 mmol/L）， 其他電解質無異常。 腰穿檢查：腦脊液壓力80 mmH2O；無色、透明；腦脊液常規(guī)、生化、細胞學檢查均正常；病毒抗體陰性，涂片未查見真菌及細菌，墨汁染色未查見隱球菌，濃縮涂片未查見抗酸桿菌；寡克隆帶電泳陰性；免疫球蛋白分類正常，鞘內合成率正常。 血清自身免疫性腦炎相關抗體檢測，方法為細胞因子微球檢測技術（cytometric bead array，CBA），結果提示抗LGI1 抗體IgG 陽性（1∶30）。 動態(tài)心電提示：（1）竇性心律；（2）房性期前收縮（簡稱早搏），成對房性早搏，短陣房速，部分伴心室內差異性傳導；（3）多源性室性早搏。 胸部CT 未見明顯異常。 頭顱MRI 平掃+增強：未見明顯異常。 動態(tài)腦電圖：彌漫性慢波及雙側額顳區(qū)陣發(fā)連續(xù)棘-慢波、尖-慢波。 腹部B 超未見明顯異常。盆腔MRI 增強提示：盆腔少許積液，未見明顯占位性病變。

2 治療經過

入院后先予丙戊酸鈉緩釋片0.5 g，2 次/d 口服治療，癥狀發(fā)作頻率明顯下降，但1 周后出現胡言亂語、答非所問、不認識親人，復查肝功能正常，血氨為167 μmol/L，考慮為丙戊酸鈉相關的高血氨腦病， 遂將丙戊酸鈉逐漸停用， 替換為左乙拉西坦0.5 g，2 次/d 口服。 第2 次入院治療時，癲癇控制欠佳，左乙拉西坦增至1 g，3 次/d，并加用奧卡西平，頑固性低鈉血癥難以糾正，遂改用拉莫三嗪，仍有頻繁發(fā)作。 明確診斷為LGI-1 抗體相關腦炎后，予靜脈注射人免疫球蛋白0.4 g/（kg·d）×5 d，及甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療。 經免疫治療后癲癇發(fā)作頻率逐漸減少至無發(fā)作。

3 討 論

LGI1 抗體相關腦炎是自身免疫性腦炎中發(fā)病率僅次于抗NMDAR 腦炎的一個類型。LGI1 抗體相關腦炎多見于中老年人，男性多于女性，常呈急性或亞急性起病，病變主要累及邊緣系統(tǒng)。 常見臨床表現為邊緣系統(tǒng)腦炎（limbic encephalitis，LE）綜合征，包括癲癇發(fā)作、進行性認知功能障礙、精神行為異常等；特殊性表現是面-臂肌張力障礙發(fā)作、低鈉血癥；還有一些不典型表現，例如睡眠障礙、發(fā)作性胸部不適、發(fā)作性心動過緩、低體溫、自主神經功能障礙等。

癲癇發(fā)作常為首發(fā)癥狀，發(fā)生率約為82%［4］，且發(fā)作形式多樣，既可以表現為局灶性發(fā)作，又可表現為全面性發(fā)作， 以復雜部分性發(fā)作最為常見，部分可出現癲癇持續(xù)狀態(tài)。 該例患者的主要臨床表現為反復發(fā)作性腹部“心跳”感，自腹部上升至胸部，伴頭暈、惡心，隨即意識喪失，跌倒在地，具有重復性、發(fā)作性、短暫性、刻板性的特點；動態(tài)腦電圖提示淺睡期雙側額顳區(qū)見陣發(fā)中-高幅尖波，尖-慢波發(fā)放，左側明顯?？紤]為癲癇發(fā)作。發(fā)作初期的特殊內臟感覺，例如腹部不適、胃氣上翻、心跳感為癲癇發(fā)作的先兆，隨后出現呼吸急促、心率加快、意識喪失，發(fā)作類型考慮為復雜部分性發(fā)作。 治療過程中筆者發(fā)現，該患者對抗癲癇藥物反應差，符合邊緣系統(tǒng)腦炎癲癇的共同特點，可作為診斷線索。 但行免疫治療后則會有顯著的效果，該患者在靜脈注射人免疫球蛋白、甲潑尼龍琥珀酸鈉后第3 天，癲癇發(fā)作即得到完全控制［5］。

LGI1 抗體相關腦炎引起的認知功能損害主要以近記憶力下降為主，常伴定向力、理解力、計算力等功能減退。 該例患者病程中無明顯認知功能損害的表現，MMSE 評分23 分。

面-臂肌張力障礙發(fā)作雖不是LGI1 抗體相關腦炎最常見的癥狀，但卻是其特征性癥狀。 主要表現為面部和肢體同步出現的短暫的、 反復發(fā)作的（平均50 次/d）肌張力障礙，主要累及單側的面部和上肢，但也可累及軀干、下肢以及對側肢體，伴或不伴意識障礙，情緒激動或聽覺刺激可誘發(fā)或加重發(fā)作，抗癲癇藥物效果不佳。 該例患者未出現上述癥狀，為早期的診斷增加了一定的難度。

低鈉血癥是LGI1 抗體腦炎的另一個特殊表現，常合并低氯血癥。 有文獻報道低鈉血癥的發(fā)生率約為60%～74%， 其機制可能與下丘腦表達LGI1基因有關，LG11 抗體作用于下丘腦室旁核神經元，引起抗利尿激素分泌異常從而導致低鈉血癥［6］。 該例患者出現了頑固性低鈉血癥， 入院時血清鈉為130 mmol/L， 經口服濃鈉補充及靜脈生理鹽水輸注后，血鈉水平繼續(xù)下降，最低達106 mmol/L，出現嚴重的意識和精神障礙。 經過規(guī)范的靜脈輸入濃鈉，逐漸糾正低鈉血癥， 患者神經精神癥狀完全恢復。經免疫治療后，低鈉血癥也明顯改善，口服10%濃鈉30 ml/d 下監(jiān)測血鈉維持在135 mmo/L 左右。

研究顯示，LGI1 抗體相關邊緣系統(tǒng)腦炎患者嗜睡并不少見， 比如快速眼球運動期睡眠行為障礙、失眠、嗜睡等，其發(fā)病機制尚不明確［7］。 下丘腦外側食欲素神經元功能受損導致食欲素-A 減低， 可能是自身免疫性腦炎患者出現嗜睡和其他睡眠障礙的重要原因［8］。 此外有研究發(fā)現，PET-CT 檢查出現基底節(jié)核團異常高代謝，提示基底節(jié)核團存在功能異?？赡?，而基底核在睡眠覺醒周期調節(jié)中的作用已在動物實驗中得到證實［7］。 該例患者表現為睡眠增加、嗜睡，經過免疫治療后，睡眠增多現象較前有明顯改善。

血清或腦脊液LGI-1 抗體陽性是LGI-1 抗體相關腦炎的特異性指標，該例患者確診也是依靠這一抗體的檢測結果。 近年來頭顱MRI、單光子發(fā)射計算機斷層成像術（single-photon emission computed tomography，SPECT），正電子發(fā)射斷層掃描成像（18F-fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography，FDG-PET）等影像學檢查在該疾病的診斷及評估方面有重要價值。 典型的MRI 表現為單側或雙側顳葉內側和海馬長T1長T2信號，液體衰減反轉恢復（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）序列呈高信號，少部分可為基底節(jié)受累。文獻報道MRI 檢查陽性率為60%［4］。而FDG-PET 檢查陽性率高達90%，有助于LGI1 抗體相關腦炎的早期診斷［13］，尤其是當MRI 和LGI1 抗體陰性的患者。FDG-PET 還可用于腫瘤灶的查找和治療過程中病情的評估。 該例患者頭顱MRI 未發(fā)現雙側海馬區(qū)、顳葉內側以及基底節(jié)的異常信號，符合MRI 陽性率的結論，因血清LGI1 抗體陽性，因此未再進一步行PET-CT 檢查。

大部分LGI-1 抗體相關腦炎患者不伴發(fā)腫瘤，據報道僅5%～10%的患者可合并有胸腺瘤、小細胞肺癌等［6］，但對于中老年患者，仍應該進行腫瘤的篩查，以鑒別副腫瘤相關性腦炎。 該例患者經過較為全面的腫瘤篩查，未發(fā)現可疑腫瘤灶。

目前國內外大多數研究均推薦盡早給予免疫抑制治療，以控制癲癇發(fā)作，避免不可逆性腦損傷的發(fā)生［14］。 國內目前推薦使用糖皮質激素、免疫球蛋白和血漿置換作為一線藥物［1］。 文獻報道激素聯合免疫球蛋白治療優(yōu)于單用激素治療［13］。 如果激素和免疫球蛋白療效不佳，可使用利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯等二線治療藥物［15］。 重癥患者可以間隔1～3 個月后重復進行免疫球蛋白沖擊治療。 此外，癲癇是該疾病最常見的癥狀［4］，低鈉血癥是特征性癥狀，在進行免疫治療的同時，也要兼顧抗癲癇及糾正低鈉血癥的治療。

綜上所述，LGI1 抗體相關腦炎是一種可治性疾病，早期診斷主要依靠臨床癥狀、影像學檢查和血清或腦脊液LGI1 抗體的檢測。 確診后應盡早給予免疫調節(jié)治療。