李雪

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶）

0 引言

急性缺血性腦卒中是一種以急性起病、有局灶神經(jīng)功能缺損為特征，且在影像學(xué)出現(xiàn)責任病灶或癥狀、體征持續(xù)24 h以上，排除非血管性病因及腦出血后診斷的最常見的卒中類型，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1]。動脈粥樣硬化、心源性栓塞等為急性缺血性腦卒中常見致病因素，然而近年來，神經(jīng)病學(xué)臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)以局灶神經(jīng)功能缺損癥狀為主要表現(xiàn)的部分患者被收入神經(jīng)內(nèi)科卒中單元后，予以常規(guī)抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑等腦梗死二級預(yù)防治療后，仍然發(fā)生進展性卒中或者多次腦卒中病史，甚至出現(xiàn)心肌梗死等合并癥，究其原因竟是一種血液系統(tǒng)疾病--真性紅細胞增多癥（Polycythaemia Vera, PV）。在目前臨床工作中，可能出現(xiàn)因臨床醫(yī)師對該部分患者認識尚不全面，未予以針對性診斷及治療，從而影響了患者預(yù)后的情況。隨著腦卒中逐漸呈年輕化趨勢，腦卒中的少見病因應(yīng)被廣大醫(yī)務(wù)工作者重視，本文就急性缺血性腦卒中與真性紅細胞增多癥相關(guān)性的研究進展進行綜述，以期提高急性缺血性腦卒中的臨床診治水平。

1 急性缺血性腦卒中的病因

腦卒中患者經(jīng)過完整的病史采集以及神經(jīng)系統(tǒng)查體，首先應(yīng)了解病史中有無特殊藥物使用史，如：長期使用避孕藥、藥物濫用等；其次，通過完善心電圖及經(jīng)胸/經(jīng)食道超聲心動圖明確有無器質(zhì)性心臟疾??；如必要時，需完善頸動脈彩色多普勒超聲、頭頸部CTA、頭部CTV、數(shù)字減影全腦血管造影等影像學(xué)檢查以了解顱內(nèi)或顱外血管病變：動脈粥樣斑塊、動脈夾層、血管畸形等。若以上均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，甚至需進一步行骨髓穿刺活檢、血液系統(tǒng)疾病基因檢測等相關(guān)檢查以明確腦卒中病因，下文將分別介紹。

1.1 血管病變

血栓性腦卒中是急性缺血性腦卒中一大亞型，包括大血管病變和小血管病變；大血管病變是指頸總動脈、頸內(nèi)動脈和椎動脈等顱外動脈或者Wills環(huán)及其近支組成的顱內(nèi)動脈中動脈疾病引起動脈局部的原位阻塞或者栓塞性碎片脫落并流至更遠端血管[2]，其中，顱內(nèi)和顱外大動脈局部原位病變的最常見原因是動脈粥樣硬化，其次為動脈夾層、動脈炎、纖維肌性發(fā)育不良、煙霧綜合征等。然而，繼發(fā)于高血壓的脂透明變性及纖維蛋白樣變性或粥瘤可累及腦內(nèi)穿通動脈，以起自遠端椎動脈、基底動脈、大腦中動脈干和Willis環(huán)動脈的穿通動脈為著[3]。

1.2 栓塞性腦卒中

最常見的栓塞來源是心血管系統(tǒng)，心房顫動、風濕性瓣膜疾病、心房和心室血栓、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、持續(xù)性房撲、1個月內(nèi)心肌梗死、擴張型心肌病、左心房黏液瘤作為已知心源性栓塞性腦卒中可通過心電圖、心臟彩超、心臟MRI、冠脈造影等檢查明確。根據(jù)經(jīng)胸或經(jīng)食道超聲心動圖檢測出的二尖瓣環(huán)鈣化、卵圓孔未閉、房間隔膨出瘤、左心室室壁瘤，則被視為可能的栓塞來源[4]。同時，復(fù)雜性主動脈粥樣硬化是腦卒中復(fù)發(fā)的一個危險因素[5]。

1.3 血液疾病

血液疾病是缺血性腦卒中的不常見病因，但對于具有不明原因型腦卒中病史的年輕患者，需進一步完善血常規(guī)、凝血功能、抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體、血同型半胱氨酸、骨髓穿刺及骨髓活檢甚至JAK2基因檢測等檢查以協(xié)助診斷鐮狀細胞貧血、真性紅細胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥、蛋白C或S缺乏、抗凝血酶Ⅲ缺乏、高同型半胱氨酸血癥、抗磷脂綜合征等血液疾病[6]。

1.4 藥物

近幾十年來，有報道年輕人濫用可卡因和其他藥物后發(fā)生腦梗塞的病例[7-8]，因此，藥物濫用應(yīng)該被視為年輕人腦梗死的一個可能原因。此外，在沒有吸煙、高血壓或其他危險因素的情況下，單獨使用小劑量口服避孕藥，亦會顯著增加腦靜脈血栓形成的風險[9]。

2 急性缺血性腦卒中與PV

PV是一種以髓系細胞的克隆性增殖和紅細胞量增加為特征的慢性骨髓增殖性腫瘤（Myeloproliferative Neoplasm,MPN）[9]，常因其隱匿的臨床表現(xiàn)易被忽視。PV患者因相關(guān)的癥狀或并發(fā)癥就診，可出現(xiàn)水源性瘙癢癥、紅斑肢痛癥、眩暈、頭痛、一過性視力障礙、胃腸道癥狀，甚至出現(xiàn)重大血栓事件，如：腦血管事件、心肌梗死、深靜脈血栓形成、肺栓塞等[10]。對PV患者行體格檢查可見：抓撓引起的皮膚破損、結(jié)膜小血管充血和/或眼底靜脈充血、多血質(zhì)面容、肝腫大、血栓形成事件的特殊體征等[11]。此前研究顯示，在PV患者中，超過15%的患者首發(fā)臨床表現(xiàn)為腦梗死[12]。因此，PV可引起血栓性疾病，尤其是腦梗死，不可忽視。

PV通常與血小板增多癥相關(guān)，且PV相關(guān)的血管并發(fā)癥是典型的血小板增多癥的微血管循環(huán)障礙[13]。除此之外，主要的動脈和靜脈血栓事件與紅細胞壓積、紅細胞量及血液粘度的增加有關(guān)[14]；JAK2突變也可能與PV患者血栓形成的高發(fā)病率有關(guān)，大部分PV患者存在JAK2 V617F突變[15]；在一些少見的JAK2 V617F陰性的PV患者中，其外顯子12中位于約20個核苷酸的長度范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)其他JAK2包含錯義突變、終止密碼子、插入和缺失突變等異質(zhì)性突變；因此，絕大多數(shù)PV患者存在累及外顯子14或12的JAK2突變[16]。骨髓活檢是WHO診斷標準中的一項主要標準，其典型表現(xiàn)為相較于年齡的細胞增多和紅細胞系、粒細胞系、巨核細胞系顯著增殖[17]。一項研究證明部分PV患者進行初次骨髓檢查即發(fā)現(xiàn)有網(wǎng)硬蛋白纖維化，且伴或不伴纖維化的患者通常具有相似的臨床和實驗室起病特征，包括JAK2 V617F等位基因負荷，但有纖維化的患者可觸及脾腫大的情況顯著更多[18]。

若缺血性腦卒中患者紅細胞量增加或血紅蛋白/紅細胞容積（Hct）升高時，應(yīng)懷疑PV，且臨床上脾腫大、血小板增和/或白細胞增多、紅斑肢痛癥或水源性瘙癢等證據(jù)更提示PV診斷。依照WHO主要診斷標準為血紅蛋白濃度增高或Hct升高（男性血紅蛋白濃度≥165 g/L或Hct≥49%，女性血紅蛋白濃度≥160 g/L或Hct≥48%），骨髓活檢顯示相對于年齡的細胞增多或三系增生，及JAK2 V617F或JAK2外顯子12突變；次要標準為血清促紅細胞生成素水平低于正常參考范圍。滿足3條主要標準或滿足前2條主要標準加1條次要標準，即可診斷PV[19]。

3 急性缺血性腦卒中合并PV的治療

治療的目的是降低首次及復(fù)發(fā)血栓形成的風險，預(yù)防出血事件和髓樣化生，以期緩解患者癥狀、延長生存期。治療前應(yīng)對PV患者進行危險度分層，≤60歲且無血栓形成史的患者為低危，否則為高危，因而無論年齡，急性缺血性腦卒中合并PV者皆為高危。高?；颊叱Ｒ?guī)聯(lián)用靜脈放血及小劑量阿司匹林以達到降細胞目的。靜脈放血治療是控制Hct的主要方法，推薦所有PV患者的Hct均應(yīng)維持在＜45%[20]；此外，除卻有抗血小板聚集明確禁忌證外，應(yīng)給予所有PV患者每日1～2次小劑量阿司匹林40～100 mg緩解微血管癥狀及預(yù)防血栓形成[21]。羥基脲作為一種可干擾DNA修復(fù)的核糖核苷酸還原酶抑制劑，可有效減少血小板計數(shù)并降低PV血栓形成風險，是初始降細胞治療PV的首選用藥，PV研究組（Polycythemia Vera Study Group, PVSG）一項研究報道，51例PV患者接受羥基脲治療相較于既往134例僅接受靜脈放血治療的歷史對照發(fā)生血栓形成事件的概率更低[22]，且PV羥基脲單藥治療不會增加白血病轉(zhuǎn)化等血液學(xué)并發(fā)癥的風險。因羥基脲有致畸性，對于＜40歲及可能妊娠的患者，更傾向于使用可能實現(xiàn)細胞遺傳學(xué)緩解的聚乙二醇IFN alpha（IFNα）進行降細胞治療，除此之外，IFN可更好地控制脾腫大、血小板增多、瘙癢及血栓出血性并發(fā)癥，但IFN價格較高且部分患者因發(fā)熱、惡心、嘔吐等不耐受性停用IFN[23-24]。

4 總結(jié)

迄今為止，全球范圍內(nèi)缺血性腦卒中占腦卒中總量的62%，且腦卒中是全世界死亡的第二常見原因，也是全世界致殘的第三常見原因。因此，明確急性缺血性腦卒中病因極為重要，且PV早期常因其隱匿的臨床表現(xiàn)易被忽視，而超過15%的PV患者首發(fā)臨床表現(xiàn)為腦梗死，一旦PV患者合并缺血性腦卒中即為高危風險，當前的治療手段雖不可治愈PV，但可緩解患者癥狀，延長患者生存期。因而，正確識別該類患者并及時給予針對性治療十分重要。