莫慧慧，張小敏，廖樂茜，朱靜娜，梁燕華

已知微生物可以調(diào)節(jié)固有免疫及獲得性免疫[1]，而馬拉色菌作為最豐富的皮膚真核生物，占皮膚真菌菌群總數(shù)的50%～80%[2]。馬拉色菌主要定植在成人的軀干、頭部以及手臂上[3]，與多種皮膚疾病有關(guān)，如脂溢性皮炎、特應(yīng)性皮炎、銀屑病等[4]。馬拉色菌在不同的環(huán)境下可以誘導(dǎo)或抑制炎癥反應(yīng)，種類及其功能的數(shù)量和多樣性以其與皮膚其他微生物群的潛在相互作用，也使這種關(guān)系變得復(fù)雜[5]。本文對馬拉色菌相關(guān)的常見炎癥性皮膚病的研究進展作一綜述。

1 馬拉色菌與常見炎癥性皮膚病的研究進展

1.1 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性炎癥性瘙癢性皮膚病，患者或其家族中常有特應(yīng)性疾病史。近年國內(nèi)門診AD的患病率逐步上升，約7.8%，且其平均發(fā)病年齡低于其他類型的皮炎患者[6]。

目前關(guān)于馬拉色菌的含量與AD患者病情嚴重程度的關(guān)系仍有爭議。用實時聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測56例AD患者以及32名健康人皮膚的馬拉色菌定植量，結(jié)果顯示重度AD患者的頭頸部皮損部位的馬拉色菌含量是輕中度AD患者和健康人群的2～5倍[7]，提示馬拉色菌在加重AD癥狀中可能起重要作用[8]。國內(nèi)研究表明，病情不同程度的AD患者皮損內(nèi)馬拉色菌的定植密度與病情輕重程度并無關(guān)系[9,10]。

1.1.1 馬拉色菌在AD中的作用機制 ①免疫應(yīng)答：（A）變態(tài)反應(yīng)：AD患者血清中有較高水平的IgE，提示IgE參與AD的發(fā)病[11]。在健康皮膚中，IgE介導(dǎo)的馬拉色菌致敏率很低，相反，高達80%的AD患者皮膚點刺試驗陽性[12]。最近，在AD患者的汗液中發(fā)現(xiàn)了一種來自球形馬拉色菌的蛋白——MGL_1304，后者可能是導(dǎo)致AD皮膚炎癥的潛在過敏原，且對這種蛋白質(zhì)的過敏反應(yīng)與AD的嚴重程度呈正相關(guān)[13]。這些均提示了馬拉色菌通過IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)在AD的發(fā)病機制中起一定的作用。AD患者中，馬拉色菌變應(yīng)原通過非IgE介導(dǎo)的免疫反應(yīng)也很常見[12]。如Johansson 等[14]發(fā)現(xiàn)了AD患者體內(nèi)Th2 相關(guān)的細胞因子水平均高于Th1相關(guān)的細胞因子水平，支持馬拉色菌可能通過特異T淋巴細胞和Th2相關(guān)的細胞因子介導(dǎo)Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)在AD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用的假設(shè)。（B）角質(zhì)形成細胞（keratinocytes，KC）：KC通過影響細胞因子、趨化因子、黏附分子等炎癥相關(guān)調(diào)節(jié)因子的網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)，參與AD炎癥的發(fā)生和維持。Ishibashi等[15]證明，角質(zhì)形成細胞通過分泌Th2細胞因子，包括白細胞介素（IL）-4、IL-5、IL-10和IL-13，對馬拉色菌起作用。（C）樹突狀細胞（dendritic cell，DC）：DC是功能最強大的抗原提呈細胞，可以引導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生Th1或Th2型的免疫反應(yīng)?？凤躐R拉色菌可誘導(dǎo)DC成熟，刺激其產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6及IL-10[16]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)AD患者皮膚表面定植的馬拉色菌可刺激人類DC產(chǎn)生IL-18，而AD患者血漿IL-18水平的升高可以影響總IgE水平和合軸馬拉色菌特異性IgE水平以及病情的嚴重程度[17]。另外，IL-18可在AD患者外周血中發(fā)現(xiàn)的濃度下誘導(dǎo)恒定自然殺傷T細胞（invariant NKT，iNKT）細胞的促炎癥自身反應(yīng)激活，提示此機制可能在AD患者中起作用[17]。②皮膚屏障：早期研究表明，AD與皮膚免疫缺陷有關(guān)（即“由內(nèi)到外”），近期研究則顯示AD的發(fā)生是由于皮膚屏障的受損，即“由外到內(nèi)”[18]。表皮屏障結(jié)構(gòu)的紊亂是促進細菌和真菌定植的因素之一[13]。AD患者的皮膚屏障受損，缺乏抗菌肽誘導(dǎo)，如抗菌肽LL-37（catheliciatin，LL-37）和人β-防御素-2，使人體皮膚容易受到微生物和過敏原的傷害，導(dǎo)致了馬拉色菌和宿主的免疫反應(yīng)[8]。

1.1.2 特應(yīng)性皮炎與抗真菌治療 頭頸部AD患者對抗真菌治療有反應(yīng)。在一項隨機雙盲、關(guān)于伊曲康唑治療頭頸部特應(yīng)性皮炎的研究中，治療組療效顯著，與安慰劑組相比，持續(xù)口服200 mg伊曲康唑14 d后，頭頸區(qū)域的AD嚴重度指數(shù)（SCORAD）評分有顯著的改善[19]。但與局部糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑相比，局部抗真菌藥物的療效未得到驗證[13]。

精油作為抗菌藥物近年得到了廣泛的研究，具有抗馬拉色菌的活性成分，故精油治療AD亦具有一個很好的應(yīng)用前景[20]。此外，研究結(jié)果表明光動力療法或者也是治療AD的有效方法之一，使用陽離子光敏劑培養(yǎng)糠秕馬拉色菌后，用670 nm的半導(dǎo)體激光照射會使其培養(yǎng)活性明顯降低[13]。

綜上，抗真菌治療確能給一些AD患者帶來益處，但不排除是由于唑類抗真菌藥物的抗炎作用，如酮康唑和伊曲康唑抑制T淋巴細胞產(chǎn)生IL-4、IL-5[12]?？傊珹D患者是否需要抗真菌治療，仍有爭議。

1.2 脂溢性皮炎

脂溢性皮炎（seborrheic dermatitis，SD）系指一種慢性丘疹鱗屑性、淺表炎癥性皮膚病，好發(fā)于皮脂腺豐富的部位[21]，包括頭皮、眉毛、鼻唇溝、胸部等區(qū)域[8]。SD的病因尚不明確，一般認為與皮脂分泌增多、免疫異常、遺傳因素等相關(guān)[22]。

研究顯示，馬拉色菌的密度與SD的嚴重程度成正相關(guān)。來自韓國、美國、比利時等國家的數(shù)項研究表明，馬拉色菌菌落單位的減少意味著SD預(yù)后的改善[23]。然而，Gupta等[24]使用培養(yǎng)法研究，卻得出馬拉色菌在非皮損部位的定植密度比皮損部位更大。這些結(jié)果提示，SD的嚴重程度并不取決于馬拉色菌的數(shù)量，而是個體免疫反應(yīng)和對馬拉色菌抗原的敏感性起作用[23]。

1.2.1 馬拉色菌在SD中的作用機制 ①皮脂：研究認為，機體分泌的皮脂最初為三酰甘油和酯類，被馬拉色菌分解為二酰甘油、一酰甘油和游離脂肪酸，促進菌群生長和產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。男性SD的患病率較女性高，可能因為其更高的雄激素水平影響皮脂腺活動和脂質(zhì)成分，從而促進馬拉色菌的生長[25]。大量文獻也提示，脂質(zhì)在SD發(fā)病中主要是通過馬拉色菌起作用[26,27]。但近來有學者提出，皮脂的數(shù)量或組成的變化和（或）表皮屏障缺陷，而不是馬拉色菌，構(gòu)成了SD病理生理學的基礎(chǔ)[28]。②免疫應(yīng)答反應(yīng)：大量研究表明，馬拉色菌誘導(dǎo)的免疫異常與SD的發(fā)病有關(guān)。馬拉色菌酵母可通過進一步的炎癥小體組裝、Th2刺激和大量炎癥途徑的刺激以及不同細胞因子的分泌來誘導(dǎo)DC成熟，從而破壞皮膚屏障[29]。③個體易感性：由于遺傳易感性，可能導(dǎo)致表皮屏障功能異常，過多或改變的皮脂成分會加劇表皮通透性屏障（epidermal permeability barrier，EPB）的破壞，并為馬拉色菌的定植提供有利的環(huán)境。而EPB功能紊亂可促進馬拉色菌及其代謝物進入，刺激表皮，引起宿主免疫反應(yīng)[26]。

1.2.2 SD與抗真菌治療 與病因相對應(yīng)，SD常見的局部治療方法包括抗真菌藥物、糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑[26]。外用酮康唑、克霉唑、硫化硒和吡硫翁鋅等抗真菌藥物已被多次用于治療SD，其作用機制包括抑制真菌細胞壁的合成、溶解角質(zhì)形成細胞和干擾鐵硫蛋白等[26,30]。如外用2%酮康唑洗發(fā)水清洗頭皮，每周1～2次，連續(xù)4周[31]，SD對抗真菌治療有反應(yīng)，這是馬拉色菌和SD之間有聯(lián)系的證據(jù)。

治療SD的常用藥物還有糖皮質(zhì)激素以及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。研究表明，局部外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑與局部抗真菌藥物和糖皮質(zhì)激素制劑治療效果一樣，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[32]，所以特別適用于面部SD。體外實驗表明，他克莫司可抑制約50%馬拉色菌的生長，菌種包括球形馬拉色菌、限制馬拉色菌和合軸馬拉色菌等[33]，他克莫司軟膏和氫化可的松軟膏一樣能夠改善患者癥狀。

除了局部抗真菌和抗炎藥物外，茶樹油因有抗炎、抗真菌活性[30]，近年來也被用于治療SD。另外，雞冠花殼和甘草油溶性提取物具有抗馬拉色菌活性，可作為治療SD和去頭屑洗發(fā)水的有效成分，這可能有助于頭皮SD的治療和定期預(yù)防[34]。

1.3 銀屑病

銀屑病是一種常見、易復(fù)發(fā)的慢性炎癥性皮膚病，病因復(fù)雜，證據(jù)表明遺傳和環(huán)境因素在銀屑病的發(fā)生和惡化中均起重要作用。而真菌，包括馬拉色菌，被認為是啟動銀屑病致病的外部觸發(fā)因素[4]。

越來越多的研究表明馬拉色菌定植與銀屑病的發(fā)病密切相關(guān)。對銀屑病患者和健康對照者的真菌rRNA基因序列進行分析得出，銀屑病皮損部位的真菌微生態(tài)比正常對照組表現(xiàn)出更高的多樣性，即前者整體豐度更高，但銀屑病患者皮損的馬拉色菌定植水平較正常對照組降低，而馬拉色菌定植水平與銀屑病面積與嚴重度指數(shù)（PASI）評分并無明顯相關(guān)性[35]。

1.3.1 馬拉色菌在銀屑病中的作用機制 馬拉色菌與銀屑病的發(fā)病密切相關(guān)，但其引起或加重銀屑病的機制尚不明確，主要與免疫異常有關(guān)。馬拉色菌能通過影響銀屑病患者的Th細胞亞群的分化而誘發(fā)銀屑病的發(fā)生和惡化[36]。另外，與馬拉色菌陰性的點滴狀銀屑病患者比較，馬拉色菌陽性的點滴狀銀屑病患者Th2細胞因子(IL-4、IL-10、IL-13)水平明顯降低，而Th1細胞因子[(IL-2)、γ干擾素(IFN-γ)]水平無明顯變化，因此推測馬拉色菌下調(diào)Th2細胞因子的表達與點滴狀銀屑病發(fā)生有關(guān)[37]。研究發(fā)現(xiàn)，從糠秕馬拉色菌中提取的外泌體可誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，而既往報道，IL-6有助于KC的增殖，并有助于銀屑病的發(fā)展。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)核因子κB（NF-κB）的激活參與了外泌體誘導(dǎo)IL-6的產(chǎn)生，故可認為NFκB可能是減輕糠秕馬拉色菌感染炎癥反應(yīng)的治療銀屑病的靶點之一[38]。

疏水性在微生物的致病起重要作用，而馬拉色菌的疏水性成分可以促進KC中促炎細胞因子表達[36]。馬拉色菌還可產(chǎn)生脂肪酶和磷脂酶破壞表皮屏障功能[39]，與存在缺陷的皮膚屏障相互作用，促進炎癥反應(yīng)和加速上皮細胞過度增殖，促發(fā)和加重銀屑病[40]。

1.3.2 銀屑病與抗真菌治療 早期研究表明，酮康唑?qū)︺y屑病的治療作用并不是單純直接抑制馬拉色菌生長，還可以通過抑制真菌抗原介導(dǎo)的淋巴細胞免疫反應(yīng)起到免疫輔助作用[41]。雖然目前酮康唑等抗真菌藥物尚未被國內(nèi)列為治療銀屑病的一線藥物，但歐洲銀屑病專家在頭皮銀屑病分級及管理共識中提出，在免疫功能低下或者合并馬拉色菌感染的銀屑病患者中，酮康唑可改善患者的病情[42]。

除外抗真菌藥物，精油也具有抗馬拉色菌成分，且不同精油組合有協(xié)同作用[20]。研究表明，花椒精油抑制HaCaT細胞的增殖可能是通過阻滯細胞于S期，而導(dǎo)致細胞凋亡，從而達到治療銀屑病的目的[43]。另外，Joshi等[44]研制的中草藥配方對頭皮銀屑病患者的馬拉色菌等有較好的抑制作用，但關(guān)于中草藥抗馬拉色菌的相關(guān)報道仍很少。

2 結(jié)語

馬拉色菌在炎癥性鱗屑性皮膚病中的定植、作用機制、抗真菌治療等方面的研究證明了馬拉色菌感染與這些疾病的發(fā)生發(fā)展有一定的相關(guān)性，但仍有大量未知領(lǐng)域需要更深入地探討。例如，不同菌種的馬拉色菌與不同炎癥性疾病的亞型（如尋常性銀屑病、紅皮病性銀屑病等）是否有相應(yīng)的關(guān)系，是否有特異性的作用機制。如前述，AD的個體易感性與馬拉色菌的感染相關(guān)，類似地，流行病學、人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA） 分析和全基因掃描分析研究均支持銀屑病的遺傳傾向[45]，研究者可嘗試從個體易感性以及遺傳調(diào)控的角度探討馬拉色菌感染在銀屑病中的機制。總之，在這個醫(yī)療精準化和個性化的時代，皮膚微生物群特征扮演著不容忽視的重要角色，或許意味著在炎癥性皮膚病的治療領(lǐng)域?qū)_辟一些新的臨床治療方法。