劉春麗，劉春枝，王 秀，周雅勤，胡亞楠

0 引言

隨著圍生醫(yī)學(xué)的進(jìn)步發(fā)展，早產(chǎn)兒，特別是極低、超低出生體重兒的存活率顯著提高，但早產(chǎn)兒腦損傷(Brain injury in premature infants，BIPI)是早產(chǎn)兒面臨的最常見的問題之一，其所致的不良神經(jīng)預(yù)后發(fā)生率并未隨著早產(chǎn)兒的存活率提高而降低。作為影響早產(chǎn)兒生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素，目前對(duì)于BIPI的病因方面的關(guān)注熱點(diǎn)仍在圍生期缺氧缺血、感染、血壓、腦血流動(dòng)力學(xué)改變、環(huán)境因素刺激等幾個(gè)方面，治療上也主要以預(yù)防早產(chǎn)及圍生期缺氧、積極控制感染、發(fā)展性護(hù)理為主?；趯?duì)BIPI病因及發(fā)生機(jī)制的不斷深入研究，越來越多的學(xué)者期待應(yīng)用藥物或其他可行性的治療手段以更好地干預(yù)BIPI的預(yù)后。本文對(duì)目前BIPI治療的若干熱點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，現(xiàn)綜述如下。

1 BIPI的藥物治療

1.1 硫酸鎂(Magnesium sulfate，MgSO4) MgSO4是一種有效保護(hù)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)及降低顱腦損傷的藥物,通過對(duì)極低出生體重兒的前瞻流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，預(yù)防性給即將分娩的產(chǎn)婦應(yīng)用MgSO4，可有效減少早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的發(fā)生率[1]。研究表明,孕婦產(chǎn)前預(yù)防性應(yīng)用該藥物治療,可使早產(chǎn)兒腦損傷發(fā)生率明顯降低[2]。MgSO4的神經(jīng)保護(hù)是多個(gè)作用機(jī)制(放松血管平滑肌來調(diào)節(jié)腦血流；抑制興奮性代謝產(chǎn)物；抑制自由基生成；抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等)的總和，并不單一起效[3]。有學(xué)者在探討MgSO4在炎癥相關(guān)和非炎癥相關(guān)早產(chǎn)小鼠模型中的神經(jīng)保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)MgSO4的產(chǎn)前治療可減少胎兒小鼠炎癥相關(guān)的腦損傷[4]。Daher等學(xué)者研究顯示，MgSO4可有效降低早產(chǎn)兒腦癱及運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)病率[5]。另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，大劑量MgSO4可誘導(dǎo)神經(jīng)發(fā)育期的小鼠腦細(xì)胞凋亡，尤其在胎兒神經(jīng)發(fā)育期，提示大劑量MgSO4可能對(duì)胎兒大腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不利[6]?；谏鲜鲅芯?，加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)建議對(duì)妊娠32周前的先兆早產(chǎn)患者給予MgSO4治療，但治療的時(shí)間不建議超過24h[7]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)和胎兒醫(yī)學(xué)會(huì)把產(chǎn)前應(yīng)用MgSO4納入早產(chǎn)指南，即對(duì)胎齡<32周可能早產(chǎn)的孕婦產(chǎn)前預(yù)防性短期應(yīng)用MgSO4，可對(duì)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)起到保護(hù)作用，但對(duì)于該藥物合適的用藥劑量與療程仍需進(jìn)一步研究[8]。自20世紀(jì)80年代開始，針對(duì)MgSO4的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制的研究一直在繼續(xù),改善早產(chǎn)和足月嬰兒腦病的長(zhǎng)期結(jié)局是一個(gè)亟待解決的重要問題。大型對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明，產(chǎn)婦用MgSO4治療，可降低早產(chǎn)后腦癱和總體運(yùn)動(dòng)功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[9]。2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南推薦<32周即將早產(chǎn)的孕婦建議使用MgSO4[10]。但目前對(duì)MgSO4治療的時(shí)間窗、劑量等是否需維持或者重復(fù)用藥，仍缺乏可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還有待進(jìn)一步研究。

1.2 促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO) 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)系統(tǒng)和其他臟器中存在EPO的表達(dá)，EPO可以通過以下機(jī)制保護(hù)腦神經(jīng)系統(tǒng)：抑制興奮性氨基酸毒性作用、抗凋亡作用、促進(jìn)新生血管的形成、抗氧化作用、抑制NO的合成、促進(jìn)神經(jīng)重構(gòu)作用及使細(xì)胞Ca2+內(nèi)流增加等[11]。高劑量EPO已被證明在新生兒腦損傷的臨床前模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用，并且2期臨床試驗(yàn)表明可能的療效。Sandra等實(shí)驗(yàn)證明[12],從出生后24 h至月經(jīng)后32周,對(duì)極早產(chǎn)兒進(jìn)行大劑量EPO治療，不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育障礙或2歲時(shí)死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低。國內(nèi)外學(xué)者多項(xiàng)臨床表明,EPO的早期干預(yù)可以改善早產(chǎn)兒認(rèn)知發(fā)育功能,而沒有影響其他神經(jīng)發(fā)育結(jié)局[13-14]。瑞典一位學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),早產(chǎn)兒頭顱核磁中腦白質(zhì)損傷評(píng)分減少、腦室周圍白質(zhì)損傷和灰質(zhì)損傷減輕[15]。此外，雖然多數(shù)研究表明EPO治療不會(huì)增加ROP風(fēng)險(xiǎn)[16-17]，關(guān)于早產(chǎn)兒應(yīng)用EPO治療的安全性一直存在爭(zhēng)議，且有研究表明，早產(chǎn)兒早期應(yīng)用EPO可降低輸血發(fā)生率，降低新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎等發(fā)病率，也可引起紅細(xì)胞增生、高血壓、血液粘滯度增加等潛在不良反應(yīng)[18]。目前已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，兩種EPO衍生物，分別是去唾液酸EPO與氨甲?；鵈PO，均對(duì)顱腦損傷具有神經(jīng)保護(hù)作用，但仍需更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究[19]。

1.3 褪黑素(Melatonin) 褪黑素作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素,具有對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)較高的親和力的特性，易通過血腦及胎盤屏障。目前國內(nèi)外大量研究表明[20-22],該激素可通過參與較多生理病理過程(如抗氧化、抗炎和抗凋亡等),在缺血缺氧導(dǎo)致的新生兒腦損傷中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，檢測(cè)褪黑激素在診斷和評(píng)估早產(chǎn)兒腦損傷的嚴(yán)重程度方面具有臨床價(jià)值。Aly等[23]的一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證明：HIE患兒血清中的褪黑素和NO濃度均明顯高于健康同齡兒，且采用亞低溫聯(lián)合褪黑素治療的患兒相比單一予亞低溫治療的患兒，血清褪黑素含量顯著上升，NO濃度顯著下降，進(jìn)行約6個(gè)月的隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)亞低溫聯(lián)合褪黑素治療的患兒的神經(jīng)發(fā)育基本正常，這也提示了在顱腦損傷的早期，給予新生兒應(yīng)用褪黑素治療可以有效改善其腦損害。有學(xué)者在探討褪黑素對(duì)新生大鼠缺氧缺血性腦損傷(HIBD)的保護(hù)作用的研究中，發(fā)現(xiàn)褪黑素不僅可以較為明顯地減輕HIBD大鼠腦灰質(zhì)MAP-2和腦白質(zhì)MBP的損傷,對(duì)大鼠的長(zhǎng)期記憶及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力的提高也有顯著療效，且褪黑激素是一種有效的抗氧化劑，可以保護(hù)嬰兒的大腦免受智力低下和腦癱出血后的后果[24-25]。目前針對(duì)缺氧缺血性腦損傷早期褪黑素調(diào)控治療的研究并未較多深入到臨床，也無褪黑素用于早產(chǎn)兒腦損傷治療應(yīng)用的研究報(bào)道，大部分還是基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但基于該激素對(duì)新生兒HIE的作用，推測(cè)其于早產(chǎn)兒腦損傷治療中仍有潛力可挖掘，有望成為早產(chǎn)兒顱腦損傷的神經(jīng)保護(hù)新途徑。

1.4 除EPO外的血管神經(jīng)因子 作為一種生物大分子，其能夠同時(shí)影響神經(jīng)發(fā)育和血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，主要的血管神經(jīng)因子包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、血管生成素、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)、促紅細(xì)胞生成素(EPO)及胰島素樣生長(zhǎng)因子1 (Insulin-like growth factor，IGF.1)等。研究證實(shí)，若紋狀體、室管膜下區(qū)以及胼胝區(qū)在缺血狀態(tài)下，VEGF水平呈上升趨勢(shì),其可以對(duì)神經(jīng)細(xì)胞提供獨(dú)立的直接保護(hù)作用[26-27]。Bain等[28]進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺氧后的不同時(shí)間段內(nèi)，腦室管膜下神經(jīng)膠質(zhì)祖細(xì)胞的產(chǎn)生受VEGF-A和VEGF-C的影響不同。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，IG-1則通過激活磷酯酰肌醇-3激酶(PI，K)-絲氨酸/蘇氨酸激酶通路發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，減少蛛網(wǎng)膜下腔出血后神經(jīng)元凋亡[29]?？傊S著眾多學(xué)者進(jìn)行的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)的深入研究，VEGF將為BIPI的治療提供新的方向。

1.5 膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Glial cell linederived neurotrophic factor，GDNF) GDNF在神經(jīng)系統(tǒng)和人體內(nèi)多個(gè)器官組織均表達(dá)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，尤以在腦內(nèi)分布最多,GDNF通過促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生、抑制谷氨酸興奮毒性、抑制游離基的產(chǎn)生等機(jī)制對(duì)中樞及外周等多種神經(jīng)元起到保護(hù)[30]。H?ke等學(xué)者[31]研究發(fā)現(xiàn)，在神經(jīng)離斷后2 d內(nèi),軸突細(xì)胞內(nèi)的GDNF呈上升趨勢(shì)，7 d后達(dá)高峰，隨后降至最低水平，繼而持續(xù)約6個(gè)月；另外一項(xiàng)研究顯示，在缺血缺氧后12h的腦皮質(zhì)及海馬等處，該生長(zhǎng)因子開始升高，第3天達(dá)高峰，第5天開始恢復(fù)[31]；國內(nèi)外學(xué)者[32-35]研究發(fā)現(xiàn)，這些研究均提示在缺血缺氧后的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中GDNF的存在具有保護(hù)作用。因此，推測(cè)GDNF存在治療早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的潛力，可能成為治療早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的新方法。

1.6 其他藥物 除了上述治療藥物外，還有一些藥物受到了關(guān)注，如咪康唑通過促進(jìn)髓鞘形成保護(hù)新生大鼠腦缺氧缺血誘導(dǎo)的白質(zhì)損傷,并改善大鼠的生長(zhǎng)發(fā)育情況[36]及抑制興奮性氨基酸毒性作用的PSD-95抑制劑[37]、通過鎮(zhèn)痛作用進(jìn)行早產(chǎn)兒腦保護(hù)的鎮(zhèn)痛藥物芬太尼[38]以及益生菌[39]的輔助作用等。

2 非藥物治療

2.1 少突膠質(zhì)前體細(xì)胞移植 胎齡23～32周是白質(zhì)發(fā)育的高峰期，此階段腦白質(zhì)中多數(shù)為晚期少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(Oligodendrocyte precursor cells,OPCs)，OPCs是少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocytes,OLs)的幼稚階段，其對(duì)氧化應(yīng)激等損傷具有高度敏感性，因此,早產(chǎn)兒腦損傷多以O(shè)PCs丟失造成的腦白質(zhì)損傷為主要病理損傷類型[40-41]。Chen等[42]在新生大鼠腦室周圍白質(zhì)損傷模型中進(jìn)行了鼠源OPCs的側(cè)腦室移植，結(jié)果表明，移植的OPCs成功整合到了宿主腦組織中。吳成君等[43]也在白質(zhì)損傷大鼠模型中移植了人源性O(shè)PCs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，OPCs具有良好的成髓鞘作用。Yuen等[44]發(fā)現(xiàn)，OPCs中的缺氧誘導(dǎo)因子可通過刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管生成,血腦屏障的血管也由此得到修復(fù)。Seo等[45]發(fā)現(xiàn)，OPCs通過激活TGF-β信號(hào)通路促進(jìn)緊密結(jié)合蛋白的表達(dá)，并降低血腦屏障的通透性，從而保護(hù)血腦屏障的完整性。在腦白質(zhì)損傷模型中觀察到，移植的OPCs可刺激損傷側(cè)海馬齒狀回及腦室下區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞發(fā)生內(nèi)源性增生，并且明顯降低了神經(jīng)元的凋亡[46]。OPCs移植在早產(chǎn)腦白質(zhì)損傷模型中的實(shí)驗(yàn)研究顯示，移植后腦白質(zhì)損傷得到修復(fù)、髓鞘形成增加、神經(jīng)元凋亡減少，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的學(xué)習(xí)及記憶能力有所改善[42-43,47]。基于目前研究，不難發(fā)現(xiàn)，OPCs具有可分泌各種活性因子參與神經(jīng)功能的修復(fù)的特點(diǎn)，其在移植方面具有很大前景，但安全性及治療機(jī)制、劑量、途徑、移植時(shí)間以及移植對(duì)象的選擇等問題還有待進(jìn)一步研究。

2.2 人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(Human umbilical cord mesenchymal stem cell，HUC-MSC)治療 近年來，隨著干細(xì)胞研究的深入，其在治療未成熟神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面也有所進(jìn)展，特別是利用HUC-MSC移植來治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。HUC-MSC由中胚層和外胚層發(fā)育而來，存在于華通氏膠(Wharton′s jelly)和血管周圍組織中。在生理環(huán)境或體外特定條件下，可以向多種組織和細(xì)胞分化，如骨、軟骨、肌肉、脂肪、神經(jīng)及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝、心肌、韌帶、內(nèi)皮細(xì)胞等。HUC-MSC具有如下優(yōu)點(diǎn)：取材容易、無創(chuàng)傷，并且來源廣泛；免疫原性低，可在不同個(gè)體間移植；不受年齡、性別等因素的限制；無病毒污染及后天疾病傳染的危險(xiǎn)；不會(huì)涉及倫理、組織配型等問題，因此受到了諸多關(guān)注。目前研究證明其具備神經(jīng)細(xì)胞替代作用、營養(yǎng)與激活作用、促進(jìn)新生血管生成、免疫調(diào)節(jié)等作用[48]。

2.3 氙氣的神經(jīng)保護(hù)作用 近期研究表明，惰性氣體氙氣可通過抗凋亡機(jī)制起到神經(jīng)保護(hù)作用[49]。在缺血和缺氧情況下，惰性氣體的吸入，如在臨床上可實(shí)現(xiàn)治療劑量的氙氣，神經(jīng)保護(hù)作用可達(dá)到80%[50]。目前惰性氣體在成人腦損傷中的研究較多，兒童尤其是新生兒中較少，國內(nèi)姜紅團(tuán)隊(duì)[51]的研究顯示,早期氙氣吸入可抑制pre-OLs的脫髓鞘化作用，有效減輕缺氧缺血及炎性因子對(duì)神經(jīng)細(xì)胞線粒體穩(wěn)定狀態(tài)的破壞，從而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用。氙氣治療新生兒腦白質(zhì)損傷的研究尚少，且均處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其安全性、劑量及治療時(shí)機(jī)等問題需深入研究以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)[52]。

本文所綜述的研究熱點(diǎn)多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究階段，且國內(nèi)尚缺乏大樣本多中心隨機(jī)對(duì)照研究。產(chǎn)前預(yù)防性應(yīng)用硫酸鎂及產(chǎn)后及時(shí)EPO治療是目前得到最多肯定的研究熱點(diǎn)，但仍需更多證據(jù)支持方可臨床推廣。故建議早產(chǎn)兒腦損傷的治療仍以預(yù)防為主，盡量避免早產(chǎn)，預(yù)防并積極治療感染，減少血壓及腦血流波動(dòng)，減少缺氧缺血發(fā)生，合理應(yīng)用支持治療等。