和善琳

（上海第二康復醫(yī)院，上海 200441）

0 引言

提起新冠病毒我們首先想到的是新冠肺炎，其對心肺功能的急性影響在相當程度上掩蓋了對神經功能的影響。研究表明新冠病毒對神經系統(tǒng)具有現(xiàn)實全面的威脅[1-2]。新冠病毒進入人體后促炎細胞因子濃度會隨之升高，產生細胞因子風暴，新冠病毒過度激活的免疫反應所產生的神經炎癥，可能間接導致神經系統(tǒng)紊亂[1]，由新冠病毒感染的相關神經炎癥可能成為PD的誘因之一[3-4]。目前認為PD的發(fā)病的原因可能會與人體自身免疫機制有關，人體自身免疫在PD發(fā)生發(fā)展過程中扮演了重要角色[5]。其公認的病理特征是受損的α-Syn異常聚集折疊，激活小膠質細胞，被激活的小膠質細胞會產生各種毒害作用，導致多巴胺能神經元變性壞死，多巴胺的釋放會減少，最終導致PD病癥的出現(xiàn)[5]。本文討論的是新冠病毒與帕金森可能存在的潛在關聯(lián)，以及人體免疫在PD病發(fā)過程中起到的相關影響作用。

1 新冠病毒的侵略性

有報告顯示新冠病毒具有嗜神經性[1]，可以侵犯人體整個神經系統(tǒng)，在大部分新冠肺炎患者病發(fā)初期，首先就會表現(xiàn)出神經系統(tǒng)癥狀，包括嗅覺障礙、頭痛頭暈、肌肉疼痛無力、精神渙散等，甚至早于發(fā)燒、咳嗽等呼吸道癥狀[1]。

新冠病毒有多種途徑進入大腦，可通過血源路徑由軸突逆向運輸穿過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)（CNS），還能通過嗅覺等路徑進入大腦[6]。最近的研究發(fā)現(xiàn)大腦中的多巴胺能神經元也可以被新冠病毒直接侵犯[7]，血管緊張素轉化酶2（ACE2）是目前已知的最重要的新冠病毒的受體之一，研究發(fā)現(xiàn)ACE2受體在與PD患者發(fā)病腦區(qū)相關的黑質和基底節(jié)區(qū)域高表達[8]。入侵的新冠病毒可能會直接破壞神經回路并引起慢性免疫失衡[4]，新冠病毒介導的異常免疫反應會是大部分急性或慢性神經病變的原因之一[9]。

2 新冠病毒免疫應答

在部分新冠肺炎患者中出現(xiàn)的腦炎癥狀，可能是由人體免疫系統(tǒng)介導所產生的，嗜神經病毒感染所產生的免疫應答會破壞復雜的CNS功能結構并可能存在不可逆的風險[9-10]。在神經退行性疾病PD的發(fā)病機制中，由病毒引起的神經炎癥已被證實起著重要的推動作用[11]，PD病例中可以常見外周和中樞神經系統(tǒng)的免疫功能被激活[5]。雖然目前尚不清楚新冠病毒是否是神經退行性病變的直接誘因，但與新冠病毒感染相關的外周與中樞免疫系統(tǒng)的變化，如炎癥性損傷卻很可能是PD的誘因之一。

2.1 外周炎癥。鼻黏膜細胞與腸上皮細胞表面排列著ACE2結合位點，提示這兩種黏膜可以被新冠病毒侵犯[8]。PD初期嗅覺機能減退以及胃腸道炎癥是常見的非運動癥狀[12-13]。在新冠肺炎患者急性期會出現(xiàn)嗅覺減退和胃腸道的臨床表現(xiàn)[14]，這與PD初始病理過程存在部分重疊。新冠肺炎患者胃腸道炎癥等證據會聯(lián)想到PD的腸道起源模型[3-15]。PD發(fā)病機制中腸驅動炎癥的模型提示，初始新冠病毒感染可能影響到胃腸系統(tǒng)引發(fā)先天免疫細胞介導的炎癥反應，增加腸道與大腦中α-Syn聚集，α-Syn可以通過迷走神經從腸道傳播到大腦，當α-Syn在大腦異常聚集時就為PD的產生創(chuàng)造了內在條件[16-15]。

2.2 中樞炎癥。促炎狀態(tài)是各種神經系統(tǒng)疾病的共同特征。新冠病毒作為感染性病原體，會直接誘導新冠肺炎患者CNS中的小膠質細胞活化，繼而產生促炎細胞因子，引起局部炎癥反應[17，4]。研究表明，多巴胺能神經元特別容易受到病毒感染導致的持續(xù)慢性炎癥的環(huán)境影響，神經炎癥的持續(xù)存在會導致大量α-Syn病理性蓄積進而激活小膠質細胞，形成惡性循環(huán)[11]。

神經炎癥、突觸修剪和神經元丟失等是腦老化的生理基礎，而新冠病毒感染可能會加速這一過程[19]。CNS存在的炎性成分，被認為是在受影響大腦區(qū)域已經發(fā)生的的免疫反應，在已確診的神經退行性病變PD患者運動障礙發(fā)展之前，炎癥過程就已經發(fā)生[20]，慢性持續(xù)性炎癥反應最終可能導致多巴胺能神經元的變性缺失和PD的病發(fā)[4,10]。

3 新冠病毒與PD病發(fā)的關聯(lián)

新冠病毒侵入人體后會引起自身免疫系統(tǒng)應答，通過各種途徑使大腦神經系統(tǒng)中的α-Syn異常聚集和小膠質細胞的激活，下文是關于α-Syn與小膠質細胞的關聯(lián)及其在PD發(fā)展過程中的作用機制。

3.1 α-突觸核蛋白。α-Syn是大腦內的神經蛋白，維持著突觸的正常功能。新冠病毒導致的促炎狀態(tài)會伴隨著α-Syn的異常積累以及神經變性的發(fā)展[4]。炎癥會觸發(fā)α-Syn錯誤折疊、聚集和在CNS中傳播[21]。研究證明在小鼠體內使用炎癥抑制劑可減少神經炎癥和α-Syn的積聚[22]。在病理狀態(tài)下，α-Syn錯誤折疊成寡聚體，形成路易病理學的聚集體。在多巴胺能神經元內蓄積的α-Syn還可以在細胞間進行類似于朊蛋白樣傳播，進而產生更廣泛的病理生理效應[23]。α-Syn的毒性構象和細胞外朊蛋白樣傳播，最終會造成多巴胺能神經元逐漸丟失和PD進行性發(fā)展[24-23]。

3.2 小膠質細胞。正常情況下小膠質細胞可以通過其自噬-溶酶體系統(tǒng)降解神經元分泌的α-Syn，小膠質細胞通過激活TLR4-NF-κB-p62信號通路，將α-Syn吞噬到自噬體中進行選擇性自噬降解，進而發(fā)揮保護作用，抑制神經退行性病變，當小膠質細胞自噬功能異常時會促使錯誤的α-Syn積累并介導的神經毒性增加，促使神經變性[25]。當炎癥引起的α-Syn在人體CNS內不斷聚集以后會激活小膠質細胞。被炎癥激活的小膠質細胞會在PD患者大腦黑質中大量存在，正電子發(fā)射斷層掃描顯示在PD患者早期大腦黑質中就廣泛存在被炎性物質所激活的小膠質細胞[5]。α-Syn識別toll樣受體2后會錯誤的折疊聚集在未激活的小膠質細胞上，起到了活化小膠質細胞的作用，激活的小膠質細胞可通過多種途徑對多巴胺能神經元產生有害影響[26-27]。

3.3 SAS-CoV-2所激活的小膠質細胞的毒害作用。①可通過吞噬作用直接降解多巴胺能神經元[5]。②可作為抗原遞呈細胞，T細胞會識別并驅動局部免疫反應，視其為外來抗原加以攻擊和消滅，導致多巴胺能神經元死亡[5]。③能將毒性形式的α-Syn從變性的神經元傳播到健康的多巴胺能神經元中[5]。④會釋放促炎性細胞因子，如IL-1β、TNF-α，可將神經保護性星形膠質細胞轉化為神經毒性星形膠質細胞[18]。其中促炎癥因子TNF-α能誘導多巴胺神經細胞出現(xiàn)自噬功能障礙，引起α-Syn降解障礙[28]。⑤在腦炎患者中激活的小膠質細胞會導致海馬突觸前膜損傷，導致長期記憶受損和認知功能障礙[18]。促炎性因子TNF-α還會對突觸傳遞和可塑性的過程起著重要的調控作用[29]。海馬齒狀回中TNF-α的局部增加，會觸發(fā)星形細胞-神經元信號級聯(lián)反應，導致海馬突觸興奮性的持續(xù)功能改變，從而導致認知障礙[30]，這也是PD的重要表現(xiàn)之一。

4 結論

綜上所述，新冠病毒與神經退行性病變PD之間有著密切的關系。雖然沒有證據證明新冠病毒會直接導致PD，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)新冠肺炎患者會出現(xiàn)神經系統(tǒng)的表現(xiàn)。此外，新冠病毒的嗜神經潛能及其慢性神經炎癥效應，會增加與免疫相關的神經退行性病變的發(fā)生幾率，增加PD病發(fā)風險。

在世界范圍全力狙擊新冠病毒急性感染擴散的同時，研究新冠肺炎對人類未來潛在的影響至關重要，曾經的1918年西班牙流感大流行造成的后遺癥，給上億的新冠肺炎患者帶來警示。預計未來PD可能會由于目前的新冠肺炎大流行而激增。建議通過大數(shù)據系統(tǒng)設立新冠肺炎患者在全球醫(yī)療系統(tǒng)內可共享的康復檔案，并密切關注這些人群若干年后的身體變化狀態(tài)。衛(wèi)健系統(tǒng)也需為之做好充分的準備。增加有關PD病理免疫機制方面的基礎研究投入以及靶向藥物的研發(fā)，發(fā)展創(chuàng)新中西醫(yī)結合康復治療手段，以緩解未來由于PD患者數(shù)量的激增，給社會醫(yī)療系統(tǒng)可能帶來的巨大壓力和經濟負擔。