趙國(guó)強(qiáng) 張 彤 魏鳳香，2*

(1.佳木斯大學(xué)研究生院,黑龍江 佳木斯 154003; 2.深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院，廣東 深圳市 518174)

患有早期乳腺癌的婦女通常接受全身輔助治療，包括化療、內(nèi)分泌治療、抗人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的藥物，或者在適當(dāng)?shù)那闆r下這些藥物的組合。治療決定基于腫瘤的特征(激素受體和HER2狀態(tài)、腫瘤分級(jí)和大小、淋巴結(jié)狀態(tài))和患者的特征(年齡、絕經(jīng)狀態(tài)和表現(xiàn)狀態(tài))[1]。結(jié)合了這些特征的工具，如Adjuvant! Online[2,3]和PREDICT Plus[4]就是為了幫助制定這樣的決策而創(chuàng)建的。然而，這些算法沒(méi)有考慮到患者腫瘤的個(gè)體生物學(xué)特征[5]。相當(dāng)數(shù)量的乳腺癌患者被過(guò)度治療，從而暴露在輔助治療的毒性作用風(fēng)險(xiǎn)中，卻沒(méi)有獲得顯著的益處。其中一種這樣的測(cè)試，70基因簽名10(MammaPrint)[6]，根據(jù)5年和10年遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，將腫瘤分類(lèi)為預(yù)后良好或預(yù)后不良組[7]。這是由TRANSBIG財(cái)團(tuán)進(jìn)行的一項(xiàng)獨(dú)立驗(yàn)證研究。這項(xiàng)研究已經(jīng)得到食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)，能夠區(qū)分有顯著遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)的患者和低風(fēng)險(xiǎn)患者并進(jìn)行預(yù)后和輔助治療[8]。

1 Mammaprint檢測(cè)技術(shù)的概述

1.1 Mammaprint檢測(cè)技術(shù)的由來(lái)

MammaPrint是2002年荷蘭癌癥研究院Van’t Veer等[9]開(kāi)發(fā)的乳腺癌檢測(cè)系統(tǒng)，從荷蘭癌癥研究所的新鮮冷凍組織庫(kù)中選擇78例連續(xù)的乳腺癌患者。這70個(gè)基因是從25 000個(gè)候選基因(人類(lèi)全基因組)中通過(guò)無(wú)偏差隨機(jī)森林算法篩選出來(lái)，并且與細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管新生等7個(gè)腫瘤轉(zhuǎn)移的通路相關(guān)，使用cDNA微陣列技術(shù)來(lái)檢測(cè)乳腺癌腫瘤組織中一組特異基因的表達(dá)。根據(jù)5年和10年遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)和基因表達(dá)與臨床結(jié)果的相關(guān)性，將腫瘤分類(lèi)為與預(yù)后良好或預(yù)后不良組。現(xiàn)有多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了MammaPrint的預(yù)測(cè)預(yù)后、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等方面的作用。

1.2 Mammaprint的適用人群

根據(jù)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南,適用人群為雌激素(ER)/孕激素(PR)陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)陰性，淋巴結(jié)陰性或1-3淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者[9]。

1.3 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和臨床治療評(píng)估

Mammaprint檢測(cè)結(jié)果可分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)，其中高臨床/低基因風(fēng)險(xiǎn)推薦內(nèi)分泌治療；低臨床/低基因風(fēng)險(xiǎn)采用內(nèi)分泌治療和內(nèi)分泌輔助化療沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；高臨床/高基因風(fēng)險(xiǎn)推薦內(nèi)分泌輔助化療較好；低臨床/高基因風(fēng)險(xiǎn)采用內(nèi)分泌治療和內(nèi)分泌輔助化療沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。

2 Mammaprint檢測(cè)技術(shù)的回顧性研究

70基因預(yù)后標(biāo)志是近年來(lái)確診的女性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。在一項(xiàng)回顧性研究中[8]，應(yīng)用Mammaprint試驗(yàn)將來(lái)自歐洲的307例患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，結(jié)果預(yù)后不良患者5年生存率為82±5%(48%)，預(yù)后良好患者5年生存率為97±2%(52%)(HR：3.4；95%CI：1.2～9.6；P=0.021)。預(yù)后不良患者5年總生存率(OS)為78±6%，預(yù)后良好患者5年總生存率為98±2%(HR為5.7；95%CI：1.6～20；P=0.007)。在更新后的系列中(N=151，60%較差，40%較好)，10年OS分別為51±5%和94±3%(HR：10.7；95%CI：3.9～30；P<0.01)。預(yù)后不良組DMFP為50±6%，預(yù)后良好組DMFP為86±5%(HR：5.5；95%CI：2.5～12；P<0.01)。在多變量分析中，預(yù)后標(biāo)志是兩個(gè)系列中一個(gè)很強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)后因素，表現(xiàn)優(yōu)于臨床病理風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)?？傊?，這一具有代表性的70基因簽名獨(dú)立驗(yàn)證的結(jié)果與其之前的發(fā)現(xiàn)[7]和TRANSBIG驗(yàn)證研究的結(jié)果[8]是一致的，現(xiàn)在TRANSBIG驗(yàn)證研究還包括更多最近診斷的患者。它提供的證據(jù)表明，這一預(yù)后標(biāo)志是淋巴結(jié)陰性乳腺癌的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。

70基因預(yù)后標(biāo)志也可預(yù)測(cè)淋巴結(jié)1～3個(gè)陽(yáng)性的乳腺癌患者的疾病結(jié)局。Stella Mook等[10]利用Mammaprint試驗(yàn)從2個(gè)研究所選取241例T1-3可手術(shù)乳腺癌患者和1～3個(gè)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性患者的冰凍腫瘤標(biāo)本，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為7.8年。發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好組(99例)的10年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移概率(DMFS)和乳腺癌特定生存率(BCSS)分別為91%和96%，預(yù)后不良組(142例)分別為76%和76%。70基因標(biāo)志物預(yù)測(cè)BCSS的多因素危險(xiǎn)度(HR)：7.17(95%CI：1.81 vs 28.43；P=0.005)，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的預(yù)后因素?？梢钥闯鲈陬A(yù)測(cè)有1～3個(gè)陽(yáng)性結(jié)節(jié)的患者的疾病結(jié)局方面，70基因的預(yù)后標(biāo)志優(yōu)于傳統(tǒng)的預(yù)后因素。此外，該簽名可以準(zhǔn)確地識(shí)別在淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌中具有良好疾病結(jié)局的患者，這些患者可以安全地免除輔助化療。根據(jù)這項(xiàng)研究的結(jié)果，MINDACT試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)將擴(kuò)大到包括有1～3個(gè)陽(yáng)性結(jié)節(jié)的患者[11]。

3 Mammaprint檢測(cè)技術(shù)的前瞻性試驗(yàn)

3.1 RASTER研究

70基因標(biāo)志物(MammaPrintTM)是在對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行回顧性研究的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的，用于預(yù)測(cè)乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)乳腺癌微陣列預(yù)后(RASTER)研究是第一項(xiàng)旨在前瞻性評(píng)估70基因簽名性能的研究[12],對(duì)荷蘭16家醫(yī)院合格的427名患者的預(yù)后信號(hào)進(jìn)行了評(píng)估。70基因預(yù)后標(biāo)志中預(yù)后良好者219例(51%)，預(yù)后不良者208例(49%)。荷蘭CBO指南確定184例(43%)患者預(yù)后不良，這與128例(30%)患者的預(yù)后特征不一致。腫瘤學(xué)家根據(jù)荷蘭CBO指南推薦輔助治療203例(48%)，如果指南與預(yù)后標(biāo)志一起使用，265例(62%)患者推薦輔助治療，如果荷蘭CBO指南、預(yù)后標(biāo)志和患者的治療偏好都被考慮在內(nèi)，則有259例(61%)患者推薦輔助治療。發(fā)現(xiàn)在荷蘭社區(qū)醫(yī)院使用預(yù)后標(biāo)記是可行的。當(dāng)使用更嚴(yán)格的荷蘭CBO指南時(shí)，與使用預(yù)后信號(hào)后最終給出的指南相比，建議進(jìn)行輔助系統(tǒng)治療的次數(shù)較少。對(duì)于其他評(píng)估的指南，當(dāng)僅使用基于預(yù)后標(biāo)志的數(shù)據(jù)時(shí)，給予的輔助化療將較少，這可能使患者免受不良影響，從而避免患者的不良反應(yīng)，并糾正以往的報(bào)道。而且對(duì)參與RASTER研究的所有427名患者的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)都更新到了2011年9月15日，第一位患者入選時(shí)間為2004年1月22日，最后一位患者為2006年12月18日，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為61.6個(gè)月[13]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)5年的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)證實(shí)了70基因標(biāo)記對(duì)AOL風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中使用的臨床病理因素的額外預(yù)后價(jià)值。醫(yī)生和患者認(rèn)為適當(dāng)?shù)氖÷曰?，并得到低風(fēng)險(xiǎn)70基因簽名結(jié)果的支持，似乎不會(huì)影響結(jié)果。

3.2 MINDACT研究

2007開(kāi)始進(jìn)行的大型前瞻性試驗(yàn)MINDACT招募了6 693例早期乳腺癌患者[6]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)共有 1 550 名患者(23.2%)被認(rèn)為處于高臨床風(fēng)險(xiǎn)和低基因組風(fēng)險(xiǎn)。在未接受化療的患者中，5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生存率為94.7%(95%CL:92.5～96.2)。這些患者和那些接受化療的患者之間的存活率絕對(duì)差異為1.5個(gè)百分點(diǎn)，不接受化療的存活率更低。在雌激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性、淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽(yáng)性疾病的患者亞組中，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生存率相似。表明在處于高臨床風(fēng)險(xiǎn)和低基因組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌婦女中，根據(jù)70基因簽名不接受化療導(dǎo)致無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的5年存活率比接受化療的存活率低1.5個(gè)百分點(diǎn)?？紤]到這些發(fā)現(xiàn)，大約46%的臨床風(fēng)險(xiǎn)較高的乳腺癌患者可能不需要化療。同時(shí)美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)和歐洲TumourMarkers 小組也建議建議使用MammaPrint[14,15]。

按年齡進(jìn)行探索性分析的3期隨機(jī)MINDACT試驗(yàn)的最新結(jié)果[16]。對(duì)6 693名早期浸潤(rùn)性乳腺癌患者發(fā)現(xiàn)，隨著更成熟的隨訪(fǎng)，接近9年，70基因顯示出完整的能力，可以在具有高臨床風(fēng)險(xiǎn)的女性中識(shí)別出一個(gè)亞組，即基因組風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，在單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療時(shí)具有出色的無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率。對(duì)于這些女性來(lái)說(shuō)，在內(nèi)分泌治療中加入化療的益處仍然很小(2.6個(gè)百分點(diǎn))，而且結(jié)節(jié)陽(yáng)性也不會(huì)增加。然而，在一項(xiàng)力度不足的探索性分析中，這種益處似乎與年齡有關(guān)，因?yàn)橹挥性?0歲以下的女性中才能看到這種益處，在臨床上，這種益處達(dá)到5個(gè)百分點(diǎn)的臨界值。雖然，可能是由于化療導(dǎo)致的卵巢功能抑制引起，但這應(yīng)該是知情的、共同的決策的一部分。年輕女性需要進(jìn)一步研究，她們可能需要加強(qiáng)內(nèi)分泌治療才能放棄化療。

4 MammaPrint與Ontype DX預(yù)后預(yù)測(cè)系統(tǒng)的比較

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)在2007年和2017年前后批準(zhǔn)了Oncotype DX(21基因)[17]和MammaPrint(70基因)用于輔助早期浸潤(rùn)性乳腺癌治療決策[18,19]。Cheng Fan等對(duì)295個(gè)樣本進(jìn)行基因預(yù)測(cè)[20]，發(fā)現(xiàn)70基因和復(fù)發(fā)評(píng)分模型的比較顯示，他們的樣本預(yù)測(cè)在77%的ER+癌癥患者和81%的所有患者中是一致的。這些分析表明，即使有很少的基因重疊(70個(gè)基因和復(fù)發(fā)評(píng)分圖譜只有一個(gè)基因重疊：SCUBE2)，而且使用了不同的算法，大多數(shù)乳腺癌患者的結(jié)果預(yù)測(cè)也是相似的。而且美國(guó)國(guó)立癌癥研究所和歐盟已經(jīng)設(shè)計(jì)了隨機(jī)臨床試驗(yàn)(分配個(gè)體化治療方案(Rx)[TAILORx]并將分子知識(shí)轉(zhuǎn)化為早期乳腺癌治療[TRANSBIG]-節(jié)點(diǎn)陰性疾病可以避免化療的微陣列[TRANSBIG])，這些試驗(yàn)將分別前瞻性地研究復(fù)發(fā)評(píng)分和70基因模型的預(yù)后和預(yù)測(cè)能力。

綜上所述，MammaPrint有助于早期乳腺癌的治療決策，MINDACT試驗(yàn)提供了第一個(gè)報(bào)道的前瞻性隨機(jī)數(shù)據(jù)，支持MammaPrint 70基因分析在早期乳腺癌中的臨床應(yīng)用，并將在未來(lái)幾年隨著進(jìn)一步的子研究和更多的后續(xù)研究而提供豐富的額外數(shù)據(jù)來(lái)源。但國(guó)內(nèi)關(guān)于MammaPrint的研究很少，應(yīng)用推廣也受到成本效益等各方面的限制，隨著精準(zhǔn)治療的到來(lái)，我國(guó)需要更多對(duì)70基因檢測(cè)的成本效益相關(guān)的研究，以實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。