劉童童，王宇陽，楊麗平，冒慧敏，占永立

IgA腎?。↖gAN）是目前全球范圍內(nèi)最常見的一種原發(fā)性腎小球疾病，也是導(dǎo)致我國(guó)終末期腎臟疾?。‥SRD）的重要原因，20%～40%的IgAN患者在發(fā)病后10～20年內(nèi)進(jìn)展為ESRD［1-2］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，伴有中重度腎臟病理損害，臨床表現(xiàn)為24 h尿蛋白定量≥1 g/d，伴或不伴有高血壓是導(dǎo)致IgAN患者腎功能進(jìn)行性丟失、病情緩慢進(jìn)展的高危因素［3］，約半數(shù)以上的IgAN患者表現(xiàn)為不同程度的腎臟進(jìn)展性損害［4］，因此，對(duì)慢性進(jìn)展性IgAN的早期干預(yù)意義重大。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）指南指出經(jīng)充分支持治療后24 h尿蛋白定量仍≥1 g/d的IgAN患者，建議使用糖皮質(zhì)激素治療［5］。糖皮質(zhì)激素對(duì)IgAN患者腎功能保護(hù)有益已得到循證醫(yī)學(xué)和臨床研究的驗(yàn)證［6-7］，但糖皮質(zhì)激素對(duì)緩慢進(jìn)展的IgAN是否有效尚無定論。多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)［8］，激素（Pred）聯(lián)合免疫抑制劑對(duì)進(jìn)展性IgAN有效，但免疫抑制劑的聯(lián)合使用效果差異較大，何種方案為治療進(jìn)展性IgAN的最佳選擇，尚無一致性結(jié)論。因此，本研究基于網(wǎng)狀Meta分析方法，對(duì)常用的藥物治療方案干預(yù)進(jìn)展性IgAN的有效性和安全性進(jìn)行客觀的綜合評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型，使用不同藥物治療方案干預(yù)進(jìn)展性IgAN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。研究對(duì)象，年齡≥18歲，且符合進(jìn)展性IgAN診斷的患者：（1）經(jīng)病理檢查確診為IgAN，且Lee氏分級(jí)≥Ⅲ級(jí)，或腎臟病理改變活躍；（2）估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＞30 ml·min-1·（1.73 m2）-1；（3）24 h 尿蛋白定量≥ 1 g/d。干預(yù)措施，試驗(yàn)組：任意一種免疫抑制劑（ISD）、中藥療法（TCM）單用，或聯(lián)合激素（Pred）；對(duì)照組：另一種ISD單用或聯(lián)合Pred、TCM單用及支持療法。藥物干預(yù)時(shí)間≥6個(gè)月。結(jié)局指標(biāo)，（1）總有效率：24 h尿蛋白定量＜0.4 g/d，或下降水平超過基礎(chǔ)值的50%，腎功能穩(wěn)定（肌酐升高＜基礎(chǔ)值的15%）；（2）不良反應(yīng)發(fā)生率：感染、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、轉(zhuǎn)氨酶升高等發(fā)生情況；（3）24 h尿蛋白定量；（4）肌酐水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非中、英文文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）無法提取數(shù)據(jù)或無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)；（4）患者合并有其他嚴(yán)重慢性心血管疾病、嚴(yán)重感染及腫瘤。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 基于 PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）和維普網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索不同藥物治療方案干預(yù)進(jìn)展性IgAN的RCTs研究，檢索時(shí)限為從建庫至2020-03-31。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)研究。英文檢索詞包括：“IgA nephropathy”“IgA glomerulonephritides”“Berger's disease”“Immunoglobulin A nephropathy”“IgA type nephritis”“IgAN”“Nephropathy，IgA”“Progressive”“Advanced”“High risk”“Severe”“Pathological damage”“Renal failure”“Proteinuria”“Randomized controlled trial”“RCTs”。中文檢索詞包括：IgAN、免疫球蛋白A腎病、進(jìn)展性、中高危、重度、病理損傷、腎功能減退、蛋白尿、24 h尿蛋白定量、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等。以PubMed為例，其具體檢索策略為：（IgA nephropathy［MeSH Terms］ OR IgA glomerulonephritides ［Title/Abstract］OR Berger's disease ［Title/Abstract］ OR Immunoglobulin A nephropathy ［Title/Abstract］ OR IgA type nephritis ［Title/Abstract］ OR IgAN ［Title/Abstract］ OR Nephropathy，IgA［Title/Abstract］）AND（Progressive ［MeSH Terms］ OR Progressive ［Title/Abstract］ OR Advanced ［Title/Abstract］OR High risk ［Title/Abstract］ OR Pathological damage ［Title/Abstract］ OR Renal failure ［Title/Abstract］ OR Proteinuria［Title/Abstract］）AND（Randomized controlled trial ［Publication Type］ OR Randomized controlled trial ［All Fields］ OR RCTs ［All Fields］）。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。如有分歧，則通過與第3名研究者協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，在排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)后，進(jìn)一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始研究作者獲取未確定但對(duì)本研究非常重要的信息。對(duì)于重復(fù)的研究，選取研究人數(shù)較多，隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的研究。資料提取內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息：第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、樣本量、觀察時(shí)間、年齡、干預(yù)措施等；（2）所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)；（3）偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由2名研究者采用Cochrane手冊(cè)5.1.0推薦的RCTs偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具［9］對(duì)納入的RCTs研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并交叉核對(duì)結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 14.0軟件繪制網(wǎng)狀Meta分析的網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖，采用節(jié)點(diǎn)劈裂法對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行非一致性檢驗(yàn)［10］，若差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），則采用一致性模型進(jìn)行分析并進(jìn)行結(jié)果排序；反之則采用非一致性模型進(jìn)行分析?；贕eMTC 0.14.3軟件對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析。利用Stata軟件繪制檢驗(yàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖，并根據(jù)總有效率和不良反應(yīng)對(duì)不同藥物干預(yù)方案進(jìn)行聚類分析?？傆行屎筒涣挤磻?yīng)發(fā)生率采用危險(xiǎn)比（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應(yīng)量指標(biāo)，治療后24 h尿蛋白定量和肌酐水平采用均數(shù)差（MD）及其95%CI為效應(yīng)量指標(biāo)。采用I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)研究的異質(zhì)性，當(dāng)I2≤50%時(shí)，認(rèn)為研究間的異質(zhì)性較小或不存在，采用固定效應(yīng)模型；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過累積排序概率曲線下面積（SUCRA）預(yù)測(cè)各藥物干預(yù)方案療效的優(yōu)劣，并繪制各結(jié)局指標(biāo)的SUCRA曲線圖。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)7 411篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入38個(gè)RCTs研究［11-48］，共3 034例患者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，具體情況見圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flow chart of literature enrollment

2.2 收斂性和不一致性檢驗(yàn) 各結(jié)局指標(biāo)的潛在標(biāo)尺縮減參數(shù)（PSRF）值均接近于1，表示收斂性良好，因此本研究采用一致性模型分析結(jié)果可靠。節(jié)點(diǎn)劈裂法對(duì)各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行非一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，直接比較和間接比較結(jié)果一致，不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)的不一致性（P＞0.05）。

2.3 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.3.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖 共納入38項(xiàng)RCTs研究［11-48］，包含10種干預(yù)方案：激素（Pred）、霉酚酸酯（MMF）聯(lián)合Pred、環(huán)磷酰胺（CTX）聯(lián)合Pred、來氟米特（LEF）聯(lián)合Pred、環(huán)孢素（CsA）聯(lián)合Pred、中藥療法（TCM）聯(lián)合免疫抑制劑（ISD）、單用TCM、單用MMF、單用LEF及支持治療。理論上可形成45種不同的兩兩比較，納入的研究中共存在40種直接比較和5種間接比較。10種干預(yù)措施的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖見圖3。

表1 納入研究的基本特征信息表Table 1 Basic characteristics of the included studies

2.3.2 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖Figure 2 Bias risk assessment of the included RCTs

圖3 各干預(yù)方案的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖Figure 3 Network-based evidence of each intervention scheme

2.3.2.1 總有效率 TCM聯(lián)合ISD治療進(jìn)展性IgAN的總有效率高于單用TCM治療〔RR=2.27，95%CI（1.14，4.65）〕、LEF聯(lián) 合 Pred〔RR=2.14，95%CI（1.05，4.45）〕、CTX聯(lián)合Pred〔RR=3.92，95%CI（2.06，7.37）〕、單用Pred〔RR=3.57，95%CI（2.11，6.32）〕、單用 LEF〔RR=5.88，95%CI（1.03，37.17）〕及支持治療〔RR=6.25，95%CI（2.86，13.82）〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CsA聯(lián)合Pred治療〔RR=5.78，95%CI（1.97，18.86）〕、LEF聯(lián) 合 Pred〔RR=2.86，95%CI（1.14，7.46）〕、MMF 聯(lián)合 Pred〔RR=3.72，95%CI（1.60，9.66）〕、單用TCM〔RR=2.77，95%CI（1.25，6.03）〕治療進(jìn)展性IgAN的總有效率均高于支持治療，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CsA聯(lián)合Pred治療進(jìn)展性IgAN的總有效率高于CTX聯(lián)合Pred〔RR=3.73，95%CI（1.54，9.10）〕及單用Pred治療〔RR=3.37，95%CI（1.52，8.13）〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；MMF聯(lián)合Pred治療進(jìn)展性IgAN的總有效率高于CTX聯(lián)合Pred〔RR=2.37，95%CI（1.33，4.44）〕及單用Pred〔RR=2.13，95%CI（1.24，4.13）〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。根據(jù)不同藥物治療方案IgAN總有效率的SUCRA曲線圖，10種干預(yù)措施總有效率比較的排序結(jié)果為：TCM聯(lián)合ISD＞CsA聯(lián)合Pred＞MMF聯(lián)合Pred＞LEF聯(lián)合Pred＞TCM＞MMF＞Pred＞CTX聯(lián)合Pred＞LEF＞支持治療（見圖4）。

2.3.2.2 不同藥物治療方案治療進(jìn)展性IgAN的不良反應(yīng)發(fā)生率 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示：MMF聯(lián)合Pred〔RR=0.21，95%CI（0.09，0.49）〕、LEF聯(lián)合Pred〔RR=0.16，95%CI（0.08，0.34）〕、TCM聯(lián)合ISD〔RR=0.31，95%CI（0.13，0.72）〕、單用TCM〔RR=0.05，95%CI（0.01，0.22）〕、單用Pred〔RR=0.37，95%CI（0.18，0.73）〕及支持治療〔RR=0.24，95%CI（0.06，0.87）〕治療進(jìn)展性IgAN的不良反應(yīng)發(fā)生率低于CTX聯(lián)合Pred，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；單用TCM治療進(jìn)展性IgAN的不良反應(yīng)發(fā)生率低于TCM聯(lián)合ISD〔RR=0.18，95%CI（0.05，0.66）〕、CsA聯(lián)合Pred〔RR=0.09，95%CI（0.02，0.50）〕、MMF 聯(lián)合 Pred〔RR=0.25，95%CI（0.06，0.99）〕及單用Pred〔RR=0.15，95%CI（0.04，0.59）〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；LEF聯(lián)合Pred治療進(jìn)展性IgAN的不良反應(yīng)發(fā)生率低于CsA聯(lián)合Pred〔RR=0.28，95%CI（0.09，0.90）〕及單用Pred〔RR=0.44，95%CI（0.23，0.86）〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。根據(jù)不同藥物治療方案降低不良反應(yīng)發(fā)生率的SUCRA曲線圖，10種干預(yù)措施排序結(jié)果為：CTX聯(lián)合 Pred＞CsA 聯(lián)合 Pred＞Pred＞LEF＞TCM 聯(lián)合 ISD＞支持治療＞MMF聯(lián)合Pred＞LEF聯(lián)合Pred＞TCM（見圖4）。

表2 不同藥物治療方案治療進(jìn)展性IgAN總有效率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔RR（95%CI）〕Table 2 The results of network meta-analysis of the overall response rate of different pharmacological regimens in the treatment of progressive IgAN

2.3.2.3 改善24 h尿蛋白定量效果 MMF聯(lián)合Pred改善24 h尿蛋白定量效果優(yōu)于CTX聯(lián)合Pred〔MD=0.55，95%CI（0.25，0.85）〕、LEF聯(lián)合Pred〔MD=0.53，95%CI（0.10，0.97）〕、支持治療〔MD=0.72，95%CI（0.24，1.20）〕、單用TCM〔MD=0.66，95%CI（0.16，1.15）〕、單用MMF〔MD=0.62，95%CI（0.02，1.22）〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；TCM聯(lián)合ISD改善24 h尿蛋白定量效果優(yōu)于CTX聯(lián)合Pred〔MD=0.42，95%CI（0.09，0.75）〕、LEF聯(lián)合Pred〔MD=0.40，95%CI（0.03，0.79）〕、單用Pred〔MD=0.41，95%CI（0.15，0.67）〕、單用TCM〔MD=0.53，95%CI（0.08，0.98）〕及支持治療〔MD=0.59，95%CI（0.19，0.99）〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；CsA聯(lián)合Pred改善24 h尿蛋白定量效果優(yōu)于CTX聯(lián)合Pred〔MD=0.55，95%CI（0.04，1.06）〕、單用Pred〔MD=0.53，95%CI（0.07，1.01）〕及支持治療〔MD=0.71，95%CI（0.11，1.32）〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。根據(jù)不同藥物治療方案改善24 h尿蛋白定量效果的SUCRA曲線圖，10種干預(yù)措施排序結(jié)果為：MMF聯(lián)合 Pred＞CsA 聯(lián)合 Pred＞TCM 聯(lián)合 ISD＞LEF＞LEF聯(lián)合Pred＞Pred＞CTX 聯(lián)合 Pred＞MMF＞TCM＞ 支持治療（見圖 4）。

2.3.2.4 改善肌酐效果 TCM聯(lián)合ISD治療改善進(jìn)展性IgAN肌酐效果優(yōu)于LEF聯(lián)合Pred〔MD=19.69，95%CI（0.68，39.49）〕及單用 Pred〔MD=14.50，95%CI（1.49，28.04）〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；MMF聯(lián)合Pred改善進(jìn)展性IgAN肌酐效果優(yōu)于單用MMF〔MD=45.66，95%CI（0.40，91.16）〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表5）。10種干預(yù)措施排序結(jié)果為：TCM聯(lián)合ISD＞MMF聯(lián)合 Pred＞LEF 聯(lián) 合 Pred＞LEF＞CTX 聯(lián)合Pred＞TCM＞CsA 聯(lián) 合Pred＞Pred＞支持治療＞MMF（見圖4）。

2.4 聚類分析 基于總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率的SUCRA值，對(duì)10種干預(yù)方案進(jìn)行聚類分析，結(jié)果顯示，TCM聯(lián)合ISD、MMF聯(lián)合Pred、LEF聯(lián)合Pred及TCM的療效和安全性均較好，CsA聯(lián)合Pred雖然療效較好，但安全性不理想；LEF、CTX聯(lián)合Pred、Pred、MMF及支持治療的療效及安全性均無明顯優(yōu)勢(shì)（見圖5）。

2.5 發(fā)表偏倚 所納入的RCTs的總有效率和不良反應(yīng)的漏斗圖基本對(duì)稱，說明存在發(fā)表偏倚的可能性較?。ㄒ妶D6）。

3 討論

有研究發(fā)現(xiàn)，腎臟病理改變、24 h尿蛋白定量和高血壓等危險(xiǎn)導(dǎo)致IgAN患者發(fā)展為ESRD的風(fēng)險(xiǎn)增加10～15倍［49-50］，因此，對(duì)于進(jìn)展性IgAN的早期干預(yù)尤為重要。多項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，糖皮質(zhì)激素或ISD可以使部分進(jìn)展性IgAN患者在一段時(shí)間內(nèi)獲益，然而，在一項(xiàng)關(guān)于Pred治療IgAN全球評(píng)估（TESTING）的研究中發(fā)現(xiàn)，Pred確實(shí)對(duì)IgAN患者具有腎臟保護(hù)作用，但同時(shí)也帶來了較為嚴(yán)重的不良事件的發(fā)生［51］；另一項(xiàng)關(guān)于ISD治療進(jìn)展性IgAN的大型RCTs研究（STOPIgAN）顯示，在支持治療的基礎(chǔ)上增加ISD并不能顯著改善IgAN患者的預(yù)后［52］。因此，如何權(quán)衡進(jìn)展性IgAN治療的最佳方案一直存在很多爭(zhēng)議。

表3 不同藥物治療方案治療進(jìn)展性IgAN不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔RR（95%CI）〕Table 3 The results of network meta-analysis of the incidence of adverse reactions of different pharmacological regimens in the treatment of progressive IgAN

表4 不同藥物治療方案治療進(jìn)展性IgAN改善24 h尿蛋白定量效果的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔MD（95%CI）〕Table 4 The results of network meta-analysis of the effect of different pharmacological regimens on the improvement of For reducing 24 h urinary protein in patients with progressive IgAN

表5 不同藥物治療方案治療進(jìn)展性IgAN肌酐效果的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果〔MD（95%CI）〕Table 5 The results of network meta-analysis of the effect of different pharmacological regimens on improving serum creatinine in patients with progressive IgAN

圖4 各干預(yù)方案不同結(jié)局指標(biāo)的累積排序概率曲線圖Figure 4 Cumulative probability curve of different outcome indicators of each intervention scheme

圖6 各干預(yù)方案總有效率（左）和不良反應(yīng)發(fā)生率（右）的漏斗圖Figure 6 Funnel diagram of overall response rate （Left）and incidence of adverse reactions （Right）of each intervention scheme

圖5 各干預(yù)方案聚類分析樹狀圖Figure 5 Dendrogram of cluster analysis of each intervention scheme

本網(wǎng)狀Meta分析研究結(jié)果顯示，在治療總有效率方面，TCM聯(lián)合ISD和ISD聯(lián)合Pred優(yōu)于Pred和ISD的單獨(dú)應(yīng)用及支持治療；在安全性方面，MMF聯(lián)合Pred、LEF聯(lián)合Pred和單用TCM的安全性較高；在改善24 h尿蛋白定量方面，MMF聯(lián)合Pred、CsA聯(lián)合Pred及TCM聯(lián)合ISD的療效優(yōu)于其他方案；在改善血肌酐水平方面，TCM聯(lián)合ISD、MMF聯(lián)合Pred及LEF聯(lián)合Pred的療效顯著優(yōu)于其他方案?；?個(gè)結(jié)局指標(biāo)的綜合分析，MMF聯(lián)合Pred、TCM聯(lián)合ISD、LEF聯(lián)合Pred治療進(jìn)展性IgAN的療效和安全性均較好，對(duì)24 h尿蛋白定量和血肌酐水平均有較好的改善作用；CsA聯(lián)合Pred雖然療效較好，但安全性欠佳；其他治療方案在療效及安全性方面均無明顯優(yōu)勢(shì)。

IgAN是一種自身免疫性疾病，免疫復(fù)合物介導(dǎo)的“多重打擊”導(dǎo)致腎小球的損傷和腎間質(zhì)的纖維化。因此，ISD可能為IgAN的治療帶來一定益處。CTX是對(duì)B淋巴細(xì)胞分化和T淋巴細(xì)胞活性均有一定抑制作用的一種傳統(tǒng)免疫抑制藥物。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，CTX聯(lián)合Pred可以改善進(jìn)展性IgAN患者的 24 h 尿蛋白定量［17，23］，但 WOO 等［53］發(fā)現(xiàn)，由于 CTX的細(xì)胞毒性，CTX聯(lián)合Pred治療進(jìn)展性IgAN與支持治療相比并無明顯益處。本研究亦發(fā)現(xiàn)，CTX聯(lián)合Pred治療進(jìn)展性IgAN的效果并不優(yōu)于單用Pred。CsA是一種僅作用于T淋巴細(xì)胞的一種強(qiáng)效ISD。有研究發(fā)現(xiàn)，CsA可以穩(wěn)定足細(xì)胞的細(xì)胞骨架，促進(jìn)足細(xì)胞的修復(fù)，以達(dá)到減少尿蛋白的作用［54］；國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CsA聯(lián)合Pred治療進(jìn)展性IgAN具有較好的遠(yuǎn)期療效［14］。然而關(guān)于CsA治療進(jìn)展性IgAN的臨床研究較少，CsA聯(lián)合Pred對(duì)進(jìn)展性IgAN預(yù)后的療效和安全性尚需更多的RCTs證據(jù)才能得出結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)，CsA聯(lián)合Pred治療進(jìn)展性IgAN雖療效較好，但在安全性方面并無優(yōu)勢(shì)。LEF是一種具有抑制T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖活性的免疫調(diào)節(jié)劑。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，與支持治療相比，LEF聯(lián)合中小劑量的Pred能夠改善進(jìn)展性IgAN患者的24 h尿蛋白定量，改善eGFR［54］，與CTX聯(lián)合Pred治療方案的療效相當(dāng)，但可明顯降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生率［55］。MMF是一種新型的ISD，與CTX相比不良反應(yīng)較小。TANG等［56］經(jīng)過6年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)MMF不僅可以改善中國(guó)IgAN人口的24 h尿蛋白定量，降低eGFR下降速率，且具有長(zhǎng)期的腎臟保護(hù)作用。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，MMF治療IgAN療效較好，不良反應(yīng)輕微［57］，且在亞洲人口中效果更好［58］。中藥聯(lián)合ISD治療IgAN正逐漸受到臨床重視。中藥的部分成分具有免疫抑制作用，且可以減少ISD使用帶來的不良反應(yīng)。循證證據(jù)研究發(fā)現(xiàn)中藥治療IgAN具有較好的臨床療效和較高的安全性［59-61］，本研究結(jié)果與之一致。

本研究存在一定的局限性：（1）納入研究的樣本量較小，可能使本研究結(jié)果的準(zhǔn)確性受到限制；（2）僅有5個(gè)RCTs研究［13，15-16，18，26］報(bào)道了干預(yù)方案終點(diǎn)事件的發(fā)生情況，因此，無法對(duì)各治療方案的遠(yuǎn)期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，其安全性有待進(jìn)一步研究和評(píng)估；（3）除1項(xiàng)［16］研究外，其他研究均來自于亞洲，使本研究的結(jié)果無法說明種族差異是否影響各治療方案的療效；（4）本次研究未納入各治療方案中ISD的用量和治療時(shí)間，可能會(huì)使研究結(jié)果產(chǎn)生一定偏差。

綜上所述，對(duì)10種藥物治療方案各結(jié)局指標(biāo)的綜合比較，MMF聯(lián)合Pred、TCM聯(lián)合ISD、LEF聯(lián)合Pred治療方案可能是目前治療進(jìn)展性IgAN的最佳方案。然而，受研究的限制，上述結(jié)論仍需進(jìn)一步的多中心、大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。對(duì)各方案治療進(jìn)展性IgAN遠(yuǎn)期療效的觀察，將更有利于制定進(jìn)展性IgAN干預(yù)的最佳方案。

作者貢獻(xiàn)：劉童童、占永立進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)以及研究的實(shí)施與可行性分析，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；劉童童、王宇陽進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋以及撰寫論文；楊麗平、冒慧敏進(jìn)行論文的修訂；占永立負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。