劉巧，劉玨，劉民

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（1）研究無(wú)癥狀感染者，對(duì)控制COVID-19流行以及疾病譜有重要意義。在大規(guī)模篩查中發(fā)現(xiàn)并控制無(wú)癥狀感染者（包括持續(xù)無(wú)癥狀感染者和癥狀前感染者），可以阻止可能發(fā)生的疫情復(fù)燃；在隊(duì)列研究中對(duì)持續(xù)性無(wú)癥狀感染者研究則可以幫助人們更好地認(rèn)識(shí)COVID-19從無(wú)癥狀到死亡的疾病譜。目前不同研究中無(wú)癥狀感染者占比范圍波動(dòng)較大（1.0%～87.9%），且無(wú)癥狀感染者具有較高傳染性。因此，針對(duì)無(wú)癥狀感染者的研究對(duì)早期發(fā)現(xiàn)感染者、控制COVID-19流行及其疾病譜有重要意義。（2）由于對(duì)SARS-CoV-2和COVID-19的認(rèn)知不足，在無(wú)癥狀感染者的研究中，其定義并不一致，包括了持續(xù)無(wú)癥狀感染者和癥狀前感染者。因此，相關(guān)研究的結(jié)果并不一致。

2019年末至今，嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）已在全球范圍大流行近一年，全球累計(jì)發(fā)病超過7 500萬(wàn)例、病死超過160萬(wàn)例［1］。COVID-19的流行情況在世界各國(guó)差異較大，美洲與歐洲地區(qū)的累積發(fā)病例數(shù)占全球的74.7%，累計(jì)死亡例數(shù)占全球的79.2%，最近一周的新發(fā)病例數(shù)與死亡例數(shù)占全球總新發(fā)病例數(shù)與死亡例數(shù)的88%與87%（截至2020-12-22）；而COVID-19在越南、中國(guó)、韓國(guó)、德國(guó)等國(guó)家的流行情況已被控制在較低水平［1-2］。世界各國(guó)對(duì)抗SARS-CoV-2的戰(zhàn)役遠(yuǎn)沒有結(jié)束，需要齊心協(xié)力將COVID-19疫情控制住。

為了控制COVID-19流行，各國(guó)采取了不同的防控策略。為了切斷SARS-CoV-2傳播途徑，許多國(guó)家在一段時(shí)間內(nèi)關(guān)閉學(xué)校和工作場(chǎng)所，并強(qiáng)制公眾保持社交距離以減少病毒傳播。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這些措施是不可持續(xù)的，重新開放學(xué)校、恢復(fù)正常的工作和生活秩序成為必然，而恢復(fù)正常學(xué)習(xí)、工作及生活的一個(gè)重要挑戰(zhàn)是無(wú)癥狀感染者的流行率，以及無(wú)癥狀感染者是否會(huì)加速病毒的社區(qū)傳播［3］。本文針對(duì)無(wú)癥狀感染者在人群中的比例、無(wú)癥狀感染者在傳播中的作用以及限制無(wú)癥狀感染者造成的病毒傳播等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 無(wú)癥狀感染者的定義與診斷

我國(guó)在《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第七版）》［4］中，將無(wú)癥狀感染者定義為呼吸道等標(biāo)本SARSCoV-2病原學(xué)檢測(cè)呈陽(yáng)性，無(wú)相關(guān)臨床表現(xiàn)，如發(fā)熱、干咳、咽痛等可自我感知或可臨床識(shí)別的癥狀與體征，且CT檢查無(wú)COVID-19影像學(xué)特征者。我國(guó)的無(wú)癥狀感染者包括了無(wú)癥狀與癥狀前兩部分，而WHO對(duì)無(wú)癥狀感染者的定義則明確區(qū)分了這兩者［5］。有研究認(rèn)為，盡管無(wú)癥狀與癥狀前感染者均無(wú)可自我感知的臨床癥狀，且部分癥狀前感染者可以忍受一定程度的下呼吸道感染病變而不表現(xiàn)出任何癥狀，但可以利用CT影像學(xué)表現(xiàn)的異常程度進(jìn)行區(qū)分［6］。

2 無(wú)癥狀感染者的比例

目前，無(wú)癥狀感染者的比例在不同研究中差異較大。2020年2月日本鉆石公主號(hào)游輪上暴發(fā)的COVID-19中，確診的634例SARS-CoV-2陽(yáng)性患者中50%是無(wú)癥狀感染者［7］。比利時(shí)的一項(xiàng)大規(guī)模檢測(cè)活動(dòng)中，8 343例陽(yáng)性患者中無(wú)癥狀感染者6 244例，占74.8%［8］。深圳對(duì)391例病例進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究中，25例（6%）患者無(wú)癥狀［9］。在紐約市針對(duì)入院分娩婦女的SARS-CoV-2檢測(cè)中，33例患者SARS-CoV-2陽(yáng)性，其中29例（87.9%）當(dāng)時(shí)未表現(xiàn)出任何癥狀［10］。而在一項(xiàng)針對(duì)72 314例中國(guó)患者的大規(guī)模研究中，僅1%的患者為無(wú)癥狀感染者［11］。

MEYEROWITZ等［12］認(rèn)為導(dǎo)致不同研究中無(wú)癥狀感染者比例差異如此巨大的原因主要有三個(gè)方面，首先，尚未制定統(tǒng)一的無(wú)癥狀感染者定義，這導(dǎo)致癥狀評(píng)估在不同地區(qū)及不同時(shí)期的研究之間有著較大差異。在早期對(duì)COVID-19的描述中可能遺漏了輕微或非典型癥狀。其次，在橫斷面研究或跟蹤期較短的研究中，可能將癥狀前及癥狀后的個(gè)體均歸類到無(wú)癥狀感染者中。第三，SARS-CoV-2抗體反應(yīng)的時(shí)間、過程及持久性仍沒有被掌握，因此在使用血清學(xué)調(diào)查估計(jì)無(wú)癥狀感染者的比例時(shí)，可能會(huì)有很大限制。但無(wú)論是無(wú)癥狀感染者還是癥狀前感染者均需要格外關(guān)注，因?yàn)槠涫歉鞣N公共場(chǎng)所（公共交通工具、超市、急診室等）中的重要無(wú)聲傳播源［13］。

3 無(wú)癥狀感染者在SARS-CoV-2傳播中的作用

SARS-CoV-2的無(wú)癥狀及癥狀前感染者可能是病毒傳播的重要驅(qū)動(dòng)力。癥狀前感染者的病毒載量與出現(xiàn)癥狀的患者相當(dāng)，且在癥狀出現(xiàn)前的病毒脫落量最高，提示無(wú)癥狀及癥狀前感染者均具有較高傳染性［14-15］；而無(wú)癥狀感染者傳染性可能低于有癥狀的患者，SAYAMPANATHAN等［16］在新加坡對(duì)628例SARS-CoV-2陽(yáng)性患者及3 790例密切接觸者進(jìn)行的隊(duì)列研究顯示，在調(diào)整了年齡、性別等混雜因素后，有癥狀患者所導(dǎo)致的密切接觸者感染人數(shù)為無(wú)癥狀感染者的3.85倍，但無(wú)癥狀便意味著不會(huì)自我隔離或?qū)で缶戎?，且他們可能?huì)被醫(yī)護(hù)人員忽略，從而在不知不覺中將病毒傳播給他人。因此無(wú)癥狀感染者作為SARS-CoV-2的“儲(chǔ)存庫(kù)”，在SARS-CoV-2的社區(qū)傳播中起重要作用。

據(jù)估計(jì)，所有SARS-CoV-2感染者中有30%～40%可能在14 d、甚至更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)無(wú)典型癥狀表現(xiàn)［17-18］。在 AL-QAHTANI等［19］對(duì)機(jī)場(chǎng) 188 例核酸檢測(cè)陽(yáng)性者的跟蹤研究中，有24例患者直至體內(nèi)病毒清除都未表現(xiàn)出COVID-19典型癥狀，且接受抗病毒治療后的病毒清除時(shí)間要短于有癥狀的核酸檢測(cè)陽(yáng)性患者。2020年1月下旬，5例患者被確診為COVID-19，在此之前，他們均未去過武漢，也未與除了1例來(lái)自武漢的無(wú)癥狀感染者之外的其他去過武漢的人接觸過；時(shí)間序列表明，這5例患者感染的SARS-CoV-2可能均由無(wú)癥狀感染者傳播［20］。更有案例顯示無(wú)癥狀感染者在大型超級(jí)傳播事件中具有重要作用，即病毒至少傳播了兩代［21］。PAN等［22］對(duì)一起家庭聚集性病例的研究發(fā)現(xiàn)，3例患者僅有1例出現(xiàn)臨床癥狀，而另外2例患者僅核酸檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性而無(wú)臨床癥狀。這3例中的任何一例均可能是第一個(gè)被感染的人，隨后將病毒傳播給其他兩名家庭成員。所以為了更好地預(yù)防及控制SARS-CoV-2的傳播，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)COVID-19患者的家庭成員以排除感染的可能性，即便他們沒有任何癥狀也需要監(jiān)測(cè)。

綜上所述，發(fā)現(xiàn)、隔離、檢測(cè)和治療COVID-19患者，尤其是無(wú)癥狀感染者是切斷SARS-CoV-2傳播鏈的重要環(huán)節(jié)。我國(guó)對(duì)無(wú)癥狀感染者的管理策略為集中醫(yī)學(xué)觀察14 d，期間出現(xiàn)COVID-19相關(guān)臨床癥狀和體征者轉(zhuǎn)為確診病例。集中醫(yī)學(xué)觀察滿14 d且連續(xù)兩次標(biāo)本核酸檢測(cè)呈陰性者（采樣時(shí)間至少間隔24 h）可解除集中醫(yī)學(xué)觀察，核酸檢測(cè)仍為陽(yáng)性且無(wú)臨床癥狀者需繼續(xù)集中醫(yī)學(xué)觀察［23］。在常態(tài)化疫情防控下，無(wú)癥狀感染者的早期發(fā)現(xiàn)與管理具有重要意義，最近幾次冷鏈從業(yè)人員SARS-CoV-2感染基本是無(wú)癥狀，他們又感染了密切接觸者，所以對(duì)醫(yī)務(wù)人員而言，了解無(wú)癥狀感染者在病毒傳播中的作用具有重要意義。

4 限制無(wú)癥狀感染者的病毒傳播

4.1 合理定義 自疫情暴發(fā)以來(lái)，人們對(duì)SARSCoV-2感染的臨床表現(xiàn)的認(rèn)知一直在更新。2020年1月，對(duì)中國(guó)COVID-19患者的首次大型描述性研究利用了醫(yī)療記錄中的信息，最常見的癥狀為發(fā)熱、咳嗽、疲勞和肌肉痛［24］。胃腸道癥狀、厭食、消化不良等在2020年3月被記錄，這些癥狀可能在輕癥患者中較為常見［25-26］。隨著病例數(shù)及研究的不斷增加，世界各國(guó)以及相關(guān)專業(yè)機(jī)構(gòu)對(duì)于SARS-CoV-2感染的臨床癥狀的了解也更加全面。WHO將發(fā)熱和咳嗽列為最主要的癥狀，除此之外，全身無(wú)力或疲勞、頭痛、肌痛、咽痛、鼻炎、呼吸困難、厭食或惡心嘔吐、腹瀉、精神狀態(tài)改變、沒有其他解釋的無(wú)精癥或味覺障礙等癥狀也被列為應(yīng)考慮SARS-CoV-2感染的癥狀；歐洲疾病預(yù)防控制中心認(rèn)為SARS-CoV-2感染癥狀應(yīng)至少有咳嗽、發(fā)熱、氣促、突發(fā)嗅覺障礙或味覺障礙中的一個(gè)癥狀［27］；美國(guó)疾病預(yù)防控制中心則認(rèn)為至少有發(fā)熱、畏寒、僵硬、肌痛、頭痛、喉嚨痛、惡心或嘔吐、腹瀉、疲勞、鼻塞或流鼻涕中的兩種癥狀，或咳嗽、氣短、呼吸困難、新型嗅覺障礙、新型味覺障礙中的一種癥狀［28-29］；加拿大衛(wèi)生和長(zhǎng)期護(hù)理部則將SARS-CoV-2感染者可能出現(xiàn)的癥狀分為常見癥狀、其他癥狀以及非典型癥狀，歸納總結(jié)了最為全面的SARS-CoV-2感染癥狀［30］。

只有更好地掌握SARS-CoV-2感染后可能出現(xiàn)的各種癥狀，才能對(duì)無(wú)癥狀感染者做出合理的定義。同時(shí)，為了將無(wú)癥狀感染者與癥狀前、癥狀后感染者區(qū)分開，MEYEROWITZ等［12］提出了“持續(xù)性無(wú)癥狀感染者”的定義，用于指代那些在整個(gè)感染過程中都沒有出現(xiàn)已知的SARS-CoV-2感染癥狀的患者。了解持續(xù)無(wú)癥狀感染者的規(guī)模和流行病學(xué)特征，對(duì)于更好地描述COVID-19嚴(yán)重程度譜、發(fā)病機(jī)制、傳染性和免疫力，以及制定有效控制病毒傳播的政策提供依據(jù)。

4.2 針對(duì)重點(diǎn)人群、地區(qū)的大規(guī)模篩檢 對(duì)無(wú)癥狀感染者進(jìn)行快速識(shí)別、報(bào)告、監(jiān)測(cè)及流行病學(xué)跟蹤非常重要。無(wú)癥狀與癥狀前感染者大多在以下三種情況下才有可能限制病毒的傳播：因癥狀發(fā)作尋求醫(yī)療救治而被治療、隔離；作為確診患者的密切接觸者被醫(yī)學(xué)觀察；大規(guī)模人群篩檢為陽(yáng)性后進(jìn)一步檢查［31］。美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心估計(jì)，35%的SARS-CoV-2感染者是無(wú)癥狀的，而40%的病毒傳播發(fā)生在癥狀出現(xiàn)之前［32］，因此應(yīng)盡量避免第一種情況的發(fā)生，爭(zhēng)取在癥狀前患者造成病毒傳播前便將其隔離并治療。對(duì)確診患者密切接觸者的醫(yī)學(xué)觀察能夠及時(shí)確認(rèn)這些密切接觸者是否感染SARS-CoV-2，同時(shí)遏制他們傳播病毒的可能性［33］。但在一些特殊案例中，如確診患者曾在人群較密集的地方出現(xiàn)等情況，由于回憶偏移等原因，無(wú)法鎖定所有密切接觸者并對(duì)他們進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察。在部分有條件的地區(qū)，可以利用充足的流調(diào)人員、完善的數(shù)據(jù)資源進(jìn)行密切接觸者的追蹤，如韓國(guó)在疫情暴發(fā)時(shí)，部署了數(shù)百名流調(diào)人員，并使用包括信用卡、監(jiān)控在內(nèi)的數(shù)據(jù)源，以此完成了追蹤工作［34］。除此之外，針對(duì)重點(diǎn)地區(qū)及人群的大規(guī)模篩檢，也是控制無(wú)癥狀及癥狀前感染者病毒傳播較為有力的措施。且隨著部分國(guó)家疫情處于較平穩(wěn)階段，病毒檢測(cè)也從診斷檢測(cè)逐漸轉(zhuǎn)向大規(guī)模篩檢［35］。

利用簡(jiǎn)單易行的方法對(duì)重點(diǎn)地區(qū)、重點(diǎn)人群進(jìn)行篩查，如優(yōu)先篩查因需要恢復(fù)工作和生產(chǎn)而跨區(qū)域流動(dòng)的人群，以防止輸入病例的產(chǎn)生。此外，年齡似乎也是影響癥狀出現(xiàn)的因素［36］，TEHERáN等［37］對(duì)哥倫比亞的SARS-CoV-2感染者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，低于27歲的人群中無(wú)癥狀感染者的比例高于27歲以上人群。同時(shí)該年齡段人群由于工作、社交的需要，接觸的人較為復(fù)雜，感染SARS-CoV-2的概率較大，再加之無(wú)癥狀感染的比例較大，因此可以將其作為重點(diǎn)人群進(jìn)行篩檢。

ZHOU等［38］的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)癥狀感染者的IgM、IgG抗體與有癥狀的患者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因而IgM/IgG抗體測(cè)試的效價(jià)有助于篩查和識(shí)別無(wú)癥狀感染者。亦可以使用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）對(duì)重點(diǎn)地區(qū)進(jìn)行SARS-CoV-2感染者篩檢。RT-PCR在COVID-19疫情早期便可以用于檢測(cè)患者是否感染SARS-CoV-2，但隨著疫情擴(kuò)大、感染人數(shù)增多，實(shí)驗(yàn)室用于RT-PCR的基礎(chǔ)設(shè)施已捉襟見肘，部分地區(qū)甚至不堪重負(fù)［39］。LOHSE等［40］提出一種檢測(cè)策略，用于應(yīng)對(duì)需要篩查大量樣本時(shí)的情況。在進(jìn)行個(gè)體RT-PCR檢測(cè)之前，先進(jìn)行“樣本池”的檢測(cè)，只有當(dāng)樣本池的檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性時(shí)，才開始對(duì)單個(gè)樣本進(jìn)行檢測(cè)，從而大幅減少所需測(cè)試的樣本數(shù)量。樣本池的容量可以根據(jù)不同感染情況及基礎(chǔ)設(shè)施限制進(jìn)行調(diào)整和優(yōu)化，通常來(lái)說(shuō)，當(dāng)每個(gè)樣本池包含最多30個(gè)樣本時(shí)，便可以提高現(xiàn)有設(shè)備和測(cè)試試劑的測(cè)試能力、同時(shí)能夠保證診斷準(zhǔn)確性。

嗅覺功能障礙在許多人群中被發(fā)現(xiàn)為SARSCoV-2感染的先兆癥狀［41-42］，甚至在康復(fù)患者中也有表現(xiàn)［43］。在早期，患者本人或許也無(wú)法認(rèn)識(shí)到自己的嗅覺功能障礙。研究表明，COVID-19相關(guān)的嗅覺功能障礙，是由于患者嗅覺上皮細(xì)胞高表達(dá)SARS-CoV-2受體——血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）［44］。嗅覺上皮的呼吸道路徑短于肺臟，首當(dāng)其沖承受SARS-CoV-2的攻擊［45］，因此可以利用嗅覺功能障礙，在患者表現(xiàn)出其他癥狀前，識(shí)別出無(wú)癥狀感染者。BHATTACHARJEE等［46］介紹了一種量化無(wú)癥狀感染者嗅覺缺陷的新工具，該工具耗時(shí)不到20 min，利用定制的十通道嗅覺計(jì)，評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)合了反映認(rèn)知功能的嗅覺匹配能力和嗅覺閾值檢測(cè)——這反映了外周感官和大腦中樞功能失調(diào)導(dǎo)致的嗅覺缺陷，該客觀評(píng)估工具發(fā)現(xiàn)82%的無(wú)癥狀感染者有嗅覺缺陷，而主觀評(píng)估中僅有15%的無(wú)癥狀感染者注意到嗅覺能力受損。雖然具有較高的靈敏度，但該工具也有一些局限性。十通道嗅覺計(jì)產(chǎn)生10種氣味，每種氣味具有3種程度，容易使受試者產(chǎn)生嗅覺疲勞；同時(shí)，年齡、性別、教育水平與生活經(jīng)歷也可能導(dǎo)致結(jié)果不準(zhǔn)確。因此需要進(jìn)一步的研究來(lái)優(yōu)化這種方法，并驗(yàn)證其是否可以作為篩選出無(wú)癥狀感染者的新工具。

通過各種簡(jiǎn)便、快捷的方法大范圍篩檢重點(diǎn)人群、地區(qū)之后，應(yīng)對(duì)篩檢陽(yáng)性者進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)以確定其是否為SARS-CoV-2感染者，以便后續(xù)治療。值得注意的是，在ZHOU等［38］的研究中，對(duì)所有經(jīng)治療的無(wú)癥狀感染者隨訪了21 d，患者的RT-PCR檢測(cè)結(jié)果均為陰性，但多數(shù)患者的IgM抗體仍為陽(yáng)性，表明這些人仍然攜帶SARS-CoV-2，這也意味著存在傳播的風(fēng)險(xiǎn)，因此在治療結(jié)束后，患者也應(yīng)繼續(xù)與他人保持社交距離，進(jìn)行堅(jiān)持戴口罩等個(gè)人防護(hù)措施，直至將傳染的風(fēng)險(xiǎn)降為零。

5 總結(jié)與展望

COVID-19疫情伊始至今已近一年，世界各國(guó)也在不同程度上對(duì)疫情進(jìn)行控制。大范圍的檢測(cè)、對(duì)SARS-CoV-2感染者密切接觸者的追蹤及隔離觀察、對(duì)SARS-CoV-2感染者的及時(shí)治療，是迅速控制疫情的成功經(jīng)驗(yàn)［34，47］。針對(duì)無(wú)癥狀感染者的控制策略還有許多科學(xué)問題亟待解決，如無(wú)癥狀感染者在不同地區(qū)、不同人群、不同流行狀態(tài)下的傳播作用？無(wú)癥狀感染者如何“引暴”聚集性疫情？這些問題均將隨著各國(guó)科學(xué)家與公共衛(wèi)生專家的共同努力逐漸被認(rèn)知、被攻破。

作者貢獻(xiàn)：劉玨、劉民進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、文章的質(zhì)量控制及審校并對(duì)文章負(fù)責(zé)；劉巧進(jìn)行資料收集整理、撰寫論文。

本文無(wú)利益沖突。