趙凌云，李宏云

咳嗽既是一種常見的臨床癥狀又是人體呼吸道防御系統(tǒng)中一種保護反應。生理狀況下，咳嗽的發(fā)生有利于機體清潔氣道，抵御微生物及異物的入侵，但咳嗽的持續(xù)存在會嚴重影響患者身心健康及生活質(zhì)量［1］。慢性咳嗽是指持續(xù)時間＞8周的咳嗽，人群發(fā)生率為12%，學齡前兒童發(fā)生率則高達20%［2］。咳嗽的持續(xù)存在不僅影響了患者的日常生活，而且對患者的心理及社交帶來巨大的負擔［3］。盡管如此，在慢性咳嗽患者中有75%的患者會因咳嗽多次就診，但因針對慢性咳嗽的可用藥物有限、鎮(zhèn)咳藥物不良反應多等原因?qū)е?0%患者治療效果不佳［4-5］。近年來，關(guān)于慢性咳嗽的研究越來越多，目前主流的治療方式為對因治療及神經(jīng)系統(tǒng)抑制性藥物治療。對因治療作為最為傳統(tǒng)的治療方式，對病因明確的慢性咳嗽效果較好，但對特發(fā)性慢性咳嗽以及難治性慢性咳嗽效果極差；神經(jīng)系統(tǒng)抑制性藥物治療最為常用但針對性不足，不良反應較多，患者難以耐受。因此，目前現(xiàn)有的治療方式并不能滿足該病治療的需要。查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)較具發(fā)展?jié)摿Φ闹委煼绞綖榘邢蛑委熂胺撬幬镏委煟送庖恍┬屡d的治療方式也逐漸呈現(xiàn)繁榮之勢。故本文針對慢性咳嗽現(xiàn)有及新興的治療方式進行綜述，并對該病的未來進行展望，意在為臨床治療及新型治療方式的開發(fā)提供指導。

1 慢性咳嗽的分類

首先，根據(jù)慢性咳嗽的發(fā)病人群不同可將其分為成人慢性咳嗽和兒童慢性咳嗽。對于成人而言，咳嗽的持續(xù)時間＞8周時即可定義為慢性咳嗽，由于兒童對咳嗽的可耐受程度遠低于成人，故咳嗽＞4周即可稱之為慢性咳嗽［2，6-7］。當然，除了發(fā)病時間不同外，二者病因也有很大區(qū)別，在病因部分會具體介紹。此外，隨著對慢性咳嗽的深入了解，在臨床中會根據(jù)診療情況進一步將其分為不同亞類：特發(fā)性慢性咳嗽［8-10］、頑固性慢性咳嗽［11-12］、咳嗽高敏綜合征［13-14］。特發(fā)性咳嗽又稱為不明原因的慢性咳嗽，是指經(jīng)過臨床系統(tǒng)診斷后未發(fā)現(xiàn)潛在病因的慢性咳嗽。病因、觸發(fā)因素已知，避免觸發(fā)因素并給予針對性治療后仍不能逆轉(zhuǎn)的慢性咳嗽是頑固性慢性咳嗽又叫難治性慢性咳嗽。此外，近年來又引入咳嗽高敏綜合征用以概括患者咳嗽的高敏感性，此類患者通常以咳嗽為主要癥狀，且咳嗽獨立于其他病因以外，患者常表現(xiàn)為神經(jīng)高敏感性，即使是日常生活中常見的無害刺激也會誘發(fā)咳嗽［8］。最后，按病因進行分類可將其分為慢性阻塞性肺疾病慢性咳嗽［15］、肺纖維化慢性咳嗽［16］、哮喘慢性咳嗽［17］、嗜酸粒細胞性支氣管炎慢性咳嗽［18］、胃食管反流性慢性咳嗽［19］等。

本文價值：

隨著慢性咳嗽發(fā)病率逐年增加，越來越多的患者受到該病的困擾。盡管如此，人們對該病缺乏系統(tǒng)的認識，臨床上尚缺乏十分有效的治療方式。與其他慢性咳嗽相關(guān)綜述性文章不同，本文從疾病分類、發(fā)病原因、發(fā)病機制及治療多個角度對該病進行較為全面的綜述，重點針對現(xiàn)有及近年來新興的治療方式的利弊及發(fā)展前景進行分析，發(fā)現(xiàn)對因治療在特發(fā)性慢性咳嗽的治療上具有較大局限性；中樞抑制性藥物雖然具有一定鎮(zhèn)咳作用但效果不具有靶向作用難以實現(xiàn)精準治療；非藥物治療因其費用低、效果佳，不良反應小等優(yōu)點成為潛力較大的治療方式，但其作用機制尚不明確，需要進一步探究；針對咳嗽反射不同靶點的靶向治療為改善慢性咳嗽患者的生活質(zhì)量帶來了巨大的希望，相信在日后會成為慢性治療的主導治療方式；中醫(yī)治療、喉上神經(jīng)阻滯及尼古丁等新興治療方式由于相關(guān)研究資料較少其有效性仍需進一步探究。由于篇幅限制，本文未對該病診斷技術(shù)及治療效果評判方法的優(yōu)勢和缺陷進行單獨歸納和分析。總之，近年來隨著人們對慢性咳嗽治療的重視，越來越多的新興治療方式逐漸被發(fā)現(xiàn)，對慢性咳嗽的治療而言意義非凡。

2 慢性咳嗽的病因

慢性咳嗽的病因多種多樣，感染后咳嗽、支氣管擴張、氣道軟化癥及哮喘是導致兒童慢性咳嗽的主要原因［20-22］。對于成人而言，胃食管反流［19］、哮喘［17］、上呼吸道咳嗽綜合征［23-24］、嗜酸粒細胞性支氣管炎［18］和服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物［25］則是主要病因。這些差異歸因于兒童和成人呼吸道、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的差異。此外，一些罕見的病因也逐漸被發(fā)現(xiàn)并報道。TOS-RYCHARSKA等［26］報道了1例患有哮喘的10歲患兒因縱隔金屬絲異物所致慢性咳嗽的罕見病例。TZILAS等［27］報道了1例63歲的女性慢性咳嗽患者，該患者否認哮喘、過敏性鼻炎、鼻息肉、胃食管反流病、惡性腫瘤等疾病史，但咳嗽病史長達兩年，常規(guī)治療療效差，最終經(jīng)過仔細評估后發(fā)現(xiàn)慢性咳嗽的病因為肺泡微結(jié)石癥。除此以外，頸椎病、氣管憩室、心臟副神經(jīng)節(jié)瘤、舌下異位甲狀腺、縱隔脂肪過多癥、支氣管內(nèi)錯構(gòu)瘤、懸雍垂過長等罕見原因也可引起慢性咳嗽的發(fā)生。慢性咳嗽的常見病因詳見表1。

3 慢性咳嗽的發(fā)病機制

了解咳嗽的發(fā)生機制即引起咳嗽反射的神經(jīng)通路、通路中受體及離子通道對治療靶點的開發(fā)極為重要，阻斷其中任意一個環(huán)節(jié)就能起到止咳作用。目前較公認的神經(jīng)傳導過程如下：在咽喉、氣道、肺組織、食管、耳朵分布有感受外界刺激的感受器，分為主要感受機械刺激的Aδ神經(jīng)纖維感受器以及主要感受化學刺激的C神經(jīng)纖維感受器。感受器以受體和離子通道的形式存在，感受不同的刺激，其中比較重要的有5個，分別為快適應肺牽拉受體（RARS）［28］、辣椒素受體（TRPV1）［29-33］、瞬間受體電位離子通道A1（TRPA1）［29-30］、香草素受體4型瞬時感受器電位通道（TRPV4）［34-35］和P2X嘌呤受體3（P2X3）［36-38］。RARS主要感受機械刺激，存在于喉、氣管和近端支氣管中，沿快速有髓纖維Aδ傳遞信號。TRPV1為瞬時受體電位香草酸亞型1，主要受高溫、酸性及辣椒素等刺激。TRPA1是一種瞬間受體電位離子通道，主要感受低溫、煙霧和致咳性化學物質(zhì)刺激。TRPV4為瞬時感受器電位香草素受體亞家族IV型，主要感受低滲、熱、酸性刺激。TRPV1、TRPA1、TRPV4在C神經(jīng)纖維和Aδ神經(jīng)纖維上均有表達。P2X3是三磷酸腺苷（ATP）特異性受體，被細胞應激后釋放的ATP所激活并沿無髓鞘的C神經(jīng)纖維傳導。機械和化學刺激激活上述感受器后鈉離子和鈣離子內(nèi)流去極化產(chǎn)生動作電位，并沿迷走神經(jīng)的C神經(jīng)纖維和Aδ神經(jīng)纖維傳輸?shù)侥X干，再通過丘腦到達大腦皮質(zhì)，最后經(jīng)傳出神經(jīng)到達呼吸肌、聲門等效應器官產(chǎn)生咳嗽（具體過程見圖1）。由于慢性咳嗽患者對日常無害的環(huán)境刺激物如香水、冷空氣等具有極高的敏感度，這些刺激物會導致喉嚨瘙癢誘發(fā)咳嗽沖動。至此人們普遍認為慢性咳嗽的發(fā)病機制是各種刺激因素作用導致介導咳嗽的神經(jīng)通路敏感性增高（感受器受體和離子通道表型改變及表達增多使迷走神經(jīng)的敏感性增加）所致［39-40］。BIRRING等［41］的腦功能成像研究表明，慢性咳嗽患者的咳嗽控制功能失調(diào)，即咳嗽抑制中樞神經(jīng)電活動明顯減弱，咳嗽抑制能力低于正常人。這很好地解釋了慢性咳嗽患者咳嗽頻率和程度明顯增加的原因。另有研究表明，慢性咳嗽的發(fā)病機制與膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥有關(guān)，并表示膠質(zhì)細胞會調(diào)節(jié)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)對咳嗽的控制，增強神經(jīng)可塑性并促進神經(jīng)敏感化的發(fā)生［42］。眾所周知，無論在急性炎癥還是慢性炎癥中膠質(zhì)細胞均是關(guān)鍵的炎癥驅(qū)動因素，其具有諸多功能如調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、為神經(jīng)元提供營養(yǎng)支持及清除細胞碎片和病原體等，其是細胞損傷反應不可或缺的調(diào)節(jié)器。當受到炎性因素刺激時神經(jīng)膠質(zhì)細胞被激活，釋放ATP、絲氨酸和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)，這些遞質(zhì)逆向作用于神經(jīng)元，促進神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和神經(jīng)血管的耦合，致使興奮性和抑制性神經(jīng)失衡改變咳嗽敏感性。動物實驗也證實，當氣道長期暴露在環(huán)境污染物或刺激物中會誘發(fā)氣道炎癥，促進膠質(zhì)細胞的激活從而增加孤束核神經(jīng)元的興奮性，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對傳入的感覺沖動更加敏感。由此可見，膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎癥在慢性咳嗽發(fā)病機制中扮演著重要角色。

表1 慢性咳嗽常見病因匯總Table 1 Summary of common causes of chronic cough

圖1 咳嗽發(fā)生機制示意圖Figure 1 Schematic diagram of the mechanism of cough

4 慢性咳嗽的治療

隨著人們對慢性咳嗽研究的深入，慢性咳嗽的治療方式日新月異，近年來新型治療藥物以及新興治療方式在臨床治療中大放異彩。目前，已被發(fā)現(xiàn)的治療方式主要有4大類，分別為對因治療、藥物治療、非藥物治療以及新興治療方式。盡管4種治療方式均在慢性咳嗽的治療中顯示出一定療效，但是每種治療方式同樣存在一些問題，詳見表2。

4.1 對因治療 對因治療，顧名思義即對慢性咳嗽的原發(fā)病因針對性治療。位于上海的一家三級甲等醫(yī)院對本院既往治療的1 311例患者的病因進行統(tǒng)計分析后發(fā)現(xiàn)，慢性咳嗽的主要病因為咳嗽變異性哮喘、胃食管反流相關(guān)的慢性咳嗽、上呼吸道咳嗽綜合征、變應性咳嗽以及非哮喘性嗜酸粒細胞性支氣管炎［43］。并且發(fā)現(xiàn)在不同時間慢性咳嗽的病因出現(xiàn)的頻率也在變化。這對慢性咳嗽的臨床診療具有較大意義，也就是說在診斷條件不允許的情況下仍然可以根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)以及發(fā)病時期推斷可能病因及時給予對因治療。當然，在診斷條件允許的情況下仍應嚴格遵循診斷流程及時找出慢性咳嗽準確的病因。從慢性咳嗽發(fā)病機制而言，氣道在長期致病因素刺激下，出于對呼吸系統(tǒng)保護作用會使咳嗽感受器相關(guān)受體及離子通道表達增加，增加迷走神經(jīng)敏感性。早期對因治療可以及時去除致病因素對呼吸道的刺激防止神經(jīng)高敏性發(fā)生。VERTIGAN［44］同樣認為在急性咳嗽發(fā)生時就明確病因積極治療對慢性咳嗽的發(fā)生可以起到預防的作用，對疾病早期預防遠優(yōu)于后期治療。盡管早期對因治療可以對慢性咳嗽起到一定程度預防作用，但有研究表明，在所有慢性咳嗽病例中，有三分之二的人表示治療效果欠佳，另外有部分慢性咳嗽患者病因不明［4，9］。此外，KANG等［45］對323例慢性咳嗽患者的治療情況進行長達4年的隨訪，結(jié)果表明盡管經(jīng)過系統(tǒng)的評估和為期4年的治療，最終仍有約20%的患者會持續(xù)咳嗽，充分說明對因治療只是治療慢性咳嗽的起點。針對慢性咳嗽常見病因的治療措施已總結(jié)在表1中，故不再贅述。

4.2 藥物治療 除了對因治療外，目前針對慢性咳嗽治療的藥物較少。基于慢性咳嗽的發(fā)生機制，發(fā)現(xiàn)部分鎮(zhèn)痛藥及抗抑郁藥有鎮(zhèn)咳作用，主要有阿片類鎮(zhèn)痛藥可待因和嗎啡，神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛藥加巴噴丁和普巴瑞林以及抗抑郁藥阿米替丁。此外，少數(shù)專家認為對于呼出氣一氧化氮較高的慢性咳嗽患者可以用激素治療［46］。但這些藥物并非只針對慢性咳嗽發(fā)揮作用，在臨床治療中其不良反應似乎大于實際的鎮(zhèn)咳作用。為了減輕藥物不良反應，一些針對咳嗽通路中不同靶點的靶向藥物逐漸走進人們的視野，并在臨床實驗中取得一定成效。下面將對已經(jīng)應用于臨床和極具發(fā)展?jié)摿Φ闹箍人幬镞M行細述。

4.2.1 阿片類藥物 此類藥物的代表為可待因和嗎啡，其是臨床上最為常用的鎮(zhèn)咳藥物，主要通過抑制腦干的咳嗽中樞發(fā)揮作用，其中可待因曾被認為是頑固性咳嗽的首選藥物。由于可待因可對50%的慢性咳嗽患者起效，而且對于應答者，在治療后1～2周即可獲得滿意的療效，故幾十年來一直被用來治療慢性咳嗽。盡管如此，其潛在的不良反應以及代謝的個體差異嚴重限制了其臨床應用?？纱虻牟涣挤磻饕袗盒?、嘔吐、便秘、呼吸抑制與減慢心率等，長期使用會產(chǎn)生嚴重的依賴性［45］。此外，可待因是一種嗎啡前體藥物，可被肝臟中的細胞色素P450 2D6（CYP2D6）激活為嗎啡。因此，可以認為可待因的療效和安全性依賴于CYP2D6的活性和遺傳多態(tài)性，個體差異使可待因的生物學效應具有不可預測性［47］。盡管臨床上廣泛應用可待因治療各種慢性咳嗽，但相關(guān)臨床試驗對可待因的有效性提出了質(zhì)疑。最近的臨床試驗表明在不同病因慢性咳嗽患者中，與安慰劑組相比，可待因組在治療慢性咳嗽患者療效上無顯著差異。GARDINER等［48］經(jīng)過研究證實在治療兒童慢性咳嗽中，服用可待因治療與服用安慰劑治療相比，鎮(zhèn)咳效果無明顯差異。由此可見，需要更多的臨床試驗探究可待因治療慢性咳嗽的適用范圍以及其真實療效。與可待因相比，嗎啡似乎在治療慢性咳嗽上具有更大的潛力。首先，從效力上講嗎啡的止咳能力是前者的10倍。其次，嗎啡在體內(nèi)的代謝不受CYP2D6個體差異的影響，因此其療效與安全性是可預測的。最后，與可待因相同，嗎啡也具有較強的中樞抑制作用包括嗜睡、呼吸抑制、便秘以及成癮性等。研究表明，小劑量嗎啡可以在保證療效的同時減少不良反應的發(fā)生［49］，但由于應答率與可待因相似，所以仍有將近半數(shù)的頑固性慢性咳嗽患者效果不佳，需要其他鎮(zhèn)咳藥物治療。

表2 慢性咳嗽的不同治療方式Table 2 Different treatment modalities for chronic cough

4.2.2 神經(jīng)病理性疼痛鎮(zhèn)痛藥物 代表藥物有加巴噴丁和普巴瑞林，二者均用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛。由于疼痛的神經(jīng)通路與慢性咳嗽類似，故此類鎮(zhèn)痛藥物也具有一定的止咳作用。加巴噴丁不僅是一種鎮(zhèn)痛藥物而且具有抗癲癇的作用，在相關(guān)報道中也報道了其良好的止咳作用。在一項隨機對照試驗中，RYAN等［50］發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比加巴噴丁能顯著改善慢性咳嗽患者Leicester咳嗽生命質(zhì)量問卷（LCQ）評分、咳嗽嚴重程度以及咳嗽頻率。普巴瑞林作為帶狀皰疹后神經(jīng)痛的治療藥物同樣在治療慢性咳嗽過程中顯示出良好的作用。VERTIGAN等［51］在近期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，單獨使用語音病理療法相比，普瑞巴林聯(lián)合語言病理治療慢性咳嗽能顯著改善患者LCQ評分和視覺模擬評分。盡管如此，此類藥物同樣具有較多的不良反應，其中以頭暈、定向力障礙、神志不清、疲勞和視力模糊等最為多見，使患者難以耐受。此外，用此類藥物治療慢性咳嗽的研究中，主觀指標較多，缺乏客觀指標支持，故有人提出此類藥物顯著改善患者LCQ評分和視覺模擬評分的原因并不是真正有效，而只是弱化了患者對咳嗽的感覺。在RYAN等［50］的研究中雖然納入了咳嗽頻率這一客觀指標，但僅只是評估了1 h的咳嗽頻率其誤差較大。而且在停止治療后，治療效果并未持續(xù)。另有普巴瑞林的臨床研究，采用24 h咳嗽頻率這一咳嗽指標對其治療慢性咳嗽療效進行評估發(fā)現(xiàn)，治療前后患者24 h咳嗽頻率平均相差2.3次/h，差異并不顯著［51］。這再次證明，此類藥物在治療慢性咳嗽時并未對患者癥狀有實質(zhì)性的改善，其具體療效仍需大量臨床研究證實。

4.2.3 抗抑郁藥 人們發(fā)現(xiàn)三環(huán)類抗抑郁藥阿米替丁除了本身具有抗抑郁的作用外對其他疾病同樣具有治療效果，包括焦慮癥、纖維肌痛、腸應激綜合征、主觀性耳聾、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。近年來，阿米替丁在治療慢性咳嗽中也顯示出一定效果。一項治療慢性咳嗽的臨床試驗證實，與可待因聯(lián)合愈創(chuàng)甘油醚組相比，睡前服用小劑量阿米替林在改善慢性咳嗽患者生活質(zhì)量和主觀評分上效果更佳。ANITA JEYAKUMAR等［52］通過對服用阿米替丁治療特發(fā)性咳嗽的患者進行2～3年的隨訪評估阿米替林治療特發(fā)性咳嗽的近期和長期治療效果，結(jié)果證明阿米替林在治療成人特發(fā)性咳嗽中顯示出較好的療效和良好的耐受性。由此可見，阿米替丁在治療成人特發(fā)性慢性咳嗽中具有一定發(fā)展?jié)摿Α?/p>

4.2.4 P2X3受體阻滯劑 P2X3受體阻滯劑是目前最有希望的針對慢性咳嗽的靶向治療藥物，盡管該藥物依舊處于臨床試驗階段，但在試驗階段所表現(xiàn)出的優(yōu)良效果足以令人嘆為觀止。其驚人的療效得益于其作用靶點。ATP作為引起慢性咳嗽的一個重要的刺激物會作用于外周神經(jīng)元上的嘌呤能受體P2X3造成去極化，引起動作電位發(fā)生，動作電位沿著C神經(jīng)纖維上傳，經(jīng)咳嗽中樞反饋后產(chǎn)生咳嗽沖動［38］。而P2X3受體阻滯劑可阻斷ATP與P2X3的結(jié)合從而減少咳嗽的發(fā)生。已有研究表明，慢性咳嗽患者在吸入ATP后會誘發(fā)咳嗽的加重［53］。另有實驗證明，ATP可以刺激C纖維發(fā)生動作電位，而P2X3受體阻滯劑可以抑制動作電位的發(fā)生［54］。這充分說明P2X3是治療慢性咳嗽的又一可靠靶點。不同時期的臨床試驗均明確了此靶向藥物的有效性。在藥物Ⅱa期試驗中，P2X3受體阻滯劑Gefapixant將慢性咳嗽患者24 h咳嗽頻率降低了74%，療效明顯優(yōu)于對照組，但是由于服用劑量過大，患者均出現(xiàn)了味覺障礙［55］。隨后的Ⅱb期研究表明，低劑量Gefapixant 50 mg，3次/d能降低37%咳嗽頻率并且味覺障礙發(fā)生率僅有48%。SMITH等［56］通過隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)當Gefapixant的治療劑量≥30 mg時可較大程度改善咳嗽頻率，當藥物劑量≥150 mg時對味覺影響較大。這充分說明味覺抑制與鎮(zhèn)咳作用呈現(xiàn)劑量依賴性，因此尋找味覺障礙劑量與良好鎮(zhèn)咳作用劑量的平衡點顯得尤為重要。目前，Gefapixant其他劑量的大規(guī)模Ⅲ期試驗正在進行，而且新型高選擇性P2X3受體阻滯劑 BAY1817080、S-600918 和 BLU-5937［37，57］也已經(jīng)逐漸進入臨床試驗階段，高選擇性P2X3的味覺障礙發(fā)生率會更低，鎮(zhèn)咳作用更強。

4.2.5 受體阻滯劑瞬時受體電位（TRP） TRP通道是一組陽離子通道，存在于多種細胞上，在感覺神經(jīng)元上同樣有此類通道的存在，作為多種刺激的細胞傳感器，負責感知光、溫度、壓力等各種刺激。TRP有多種類型，目前已發(fā)現(xiàn)與慢性咳嗽發(fā)病機制相關(guān)的主要有TRPV1、TRPV4、TRPA1和TRPM8。針對這4種離子通道受體分別有對應的阻滯劑可以與其受體結(jié)合從而減低通道對刺激的敏感性。TRPV1是第1個被給予關(guān)注的通道，其分布于外周神經(jīng)細胞上，能被高溫（＞43 ℃）、酸及辣椒素激活。由于慢性咳嗽患者常對辣椒素顯示出較高敏感性，TRPV1被作為鎮(zhèn)咳的治療靶點，并在臨床試驗中顯示出一定作用。GRONEBERG等［58］對慢性咳嗽患者與非慢性咳嗽患者支氣管組織活檢后發(fā)現(xiàn)，慢性咳嗽患者上皮細胞中的TRPV1表達量顯著增加。而在動物實驗中，TRPV1拮抗劑顯著降低了鼠在過敏原激發(fā)時的咳嗽反應［59］。這進一步說明，TRPV1是治療慢性咳嗽的有效靶點。盡管如此，現(xiàn)有的2種TRPV1受體拮抗劑XEN-D0501和SB-705498在治療頑固性慢性咳嗽的臨床試驗中并未顯示出期望的效果。KHALID等［60］用SB-705498治療頑固性慢性咳嗽，并對治療效果及患者生活質(zhì)量改善程度進行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管此藥物能顯著降低辣椒素咳嗽反射敏感性，但對咳嗽頻率、咳嗽嚴重程度以及患者生活質(zhì)量評分無顯著影響。BELVISI等［61］將強效TRPV1受體拮抗劑XEN-D0501與SB-705498治療難治性慢性咳嗽的療效進行對比，發(fā)現(xiàn)XEN-D0501在抑制辣椒素引起的豚鼠和人離體迷走神經(jīng)去極化方面比SB-705498更有效，而且效力是SB-705498的100倍，但在改善咳嗽頻率上效果不佳。從現(xiàn)有的證據(jù)看，TRPV1確實是治療慢性咳嗽的一個治療靶點，在針對辣椒素引起的咳嗽上具有較高特異性。隨著對TRPV1認識的加深，在低溫、煙霧及各種常見環(huán)境暴露因素（香水、煙霧等）刺激下被激活的通道TRPA1同樣被給予了較高的關(guān)注。由于冷空氣是頑固性慢性咳嗽比較重要的誘因，TRPA1恰巧對低溫刺激較敏感且分布于外周神經(jīng)元中，故TRPA1受體同樣被作為治療頑固性慢性咳嗽的治療靶點。吸入性藥物GRC17536［62］是唯一一種TRPA1受體拮抗劑，目前對此類藥物的研究較少，早期臨床試驗中該藥物的療效并不確切，至于藥物安全性及有效性仍需進一步研究評估。TRPV4是另一個治療靶點，有實驗證明TRPV4及ATP的釋放均與P2X3通道激活相關(guān)，TRPV4的拮抗作用可以從上游阻斷P2X3的激活，這不僅避免了出現(xiàn)味覺障礙，而且可以起到止咳作用［61］。然而，在最近的報道中發(fā)現(xiàn)選擇性TRPV4拮抗劑GSK2798745對頑固性慢性咳嗽無效，藥物研究進一步受阻［63］。除此以外，一種針對TRPM8的拮抗劑薄荷醇也可以通過降低喉部溫度達到減輕喉部刺激的作用。在治療慢性咳嗽的一項臨床試驗中薄荷醇對檸檬酸引起的咳嗽有較好的緩解作用［32］。針對這一有效靶點，在開發(fā)中的新型藥物AX-8成為治療慢性咳嗽的又一希望。

4.2.6 其他鎮(zhèn)咳作用藥物 除了上述藥物外已被證明有鎮(zhèn)咳作用的藥物并不少見。γ-氨基丁酸（GABA）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)。Lesogaberan作為一種作用于外周GABA受體的激動劑，在動物實驗中顯示出良好的鎮(zhèn)咳能力，實驗表明其可以抑制豚鼠咳嗽模型中檸檬酸誘導的咳嗽［64］。由于其臨床效果并不確切故人們正在對其進行進一步臨床研究。P物質(zhì)作為咳嗽內(nèi)源性誘因非常重要的一環(huán)，廣泛表達在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中，在慢性咳嗽中發(fā)揮著重要作用。其作用于神經(jīng)激肽-1受體（NK1R）可介導與咳嗽、疼痛、嘔吐、抑郁及神經(jīng)退行性疾病等過程。最近，作用于中樞NK1R的拮抗劑Orvepitant在一項治療慢性咳嗽的研究中顯示出良好的鎮(zhèn)咳潛力［65］。APRAPANT同樣作為NK1R拮抗劑，顯著降低了肺癌相關(guān)咳嗽患者客觀咳嗽頻率［66］。盡管如此，此類藥物在治療過程中顯示出較多神經(jīng)系統(tǒng)不良反應，其中以頭暈、嗜睡最常見?；诖耍M一步開發(fā)靶向作用于外周NK1R的拮抗劑顯得十分必要。最近發(fā)現(xiàn)色甘酸鈉的吸入劑PA101可與G蛋白偶聯(lián)受體GPR35結(jié)合從而降低C纖維的活性［67］。然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)PA101僅對肺纖維化及ACEI導致的慢性咳嗽有鎮(zhèn)咳作用，對于頑固性慢性咳嗽似乎無顯著作用，這充分說明PA101的作用具有特異性［68］。電壓門控鈉通道阻滯劑利多卡因霧化吸入似乎也具有一定鎮(zhèn)咳效果，作用機制得益于電壓門控鈉通道在動作電位的產(chǎn)生和傳播中的關(guān)鍵作用［69］。隨著人們對慢性咳嗽認識的深入，越來越多鎮(zhèn)咳藥物的發(fā)現(xiàn)，慢性咳嗽的治療會更加具有針對性。但大多藥物的鎮(zhèn)咳作用尚不明確，需要進一步的臨床試驗對其機制、安全性及療效進行詳細評估?？傊幬镏委熉钥人匀匀沃囟肋h。

4.3 非藥物治療 藥物治療雖然在慢性咳嗽的治療中顯示出一定價值但由于其缺乏針對的靶點，嚴重的不良反應限制了其在臨床的應用。靶向藥物是慢性咳嗽治療未來的趨勢，但由于大多靶向藥物仍處于臨床試驗階段因此藥物安全性及療效并不十分明確，因此在靶向藥物正式投入臨床治療之前亟需新的治療方式應對慢性咳嗽的治療，因此非藥物治療應運而生。非藥物治療最大的優(yōu)點是完全避免了藥物治療的不良反應，而且更易于被患者接受。大量證據(jù)表明，非藥物治療在治療慢性咳嗽尤其是頑固性慢性咳嗽時有效［70-71］。目前較主流的非藥物治療主要包括物理療法以及語言病理治療，具體措施主要有患者健康教育、咳嗽抑制、呼吸訓練、喉部衛(wèi)生及水合作用、心理教育咨詢以及喉部按摩技術(shù)6個主要部分［51，70，72-75］。健康教育是指向患者講解關(guān)于咳嗽的知識包括咳嗽發(fā)生相關(guān)解剖學、病生學，使患者認識到反復咳嗽的負面影響及非藥物治療的目的及優(yōu)勢，讓患者認識到慢性咳嗽是可以通過非藥物治療抑制的?？人砸种苿t是通過分散患者注意力減少咳嗽頻率，這要求醫(yī)生幫助患者認識到可能的咳嗽誘因，讓患者能在意識到接觸誘因前以其他方式分散自己注意力達到抑制咳嗽的作用，主要方法有強迫性止咳、嚼口香糖、常含硬質(zhì)糖果或水于口中等。呼吸訓練顧名思義就是對患者的呼吸模式進行調(diào)整換之為利于止咳的模式，如PVFM釋放呼吸和咳嗽控制呼吸等。喉部衛(wèi)生及水合作用指增加患者每天飲水的量和頻率，從而使喉部保持濕潤狀態(tài)減輕患者喉部敏感性。心理教育咨詢則是從心理學角度著手減輕患者壓力及焦慮的同時減少患者對咳嗽必要性的認識，從而激發(fā)患者自身咳嗽控制能力達到止咳效果。喉部按摩是通過按摩的方式緩解患者喉部肌肉緊張的狀態(tài)，減輕患者咳嗽應激狀態(tài)。臨床資料顯示非藥物治療在慢性咳嗽的治療中顯示出巨大潛力［70，72-73］。CHAMBERLAIN等［70］采用物理治療聯(lián)合語言病理治療的方式對頑固性慢性咳嗽進行干預結(jié)果表明，患者的生活質(zhì)量及咳嗽頻率得到了極大的改善。總之，非藥物治療較藥物治療而言具有較大優(yōu)勢，在各項臨床證據(jù)中也顯示出較高的療效，是治療慢性咳嗽尤其是頑固性慢性咳嗽較為可靠的治療方式。

4.4 新興治療方式 近年來，發(fā)現(xiàn)越來越多針對慢性咳嗽的治療方式，有些甚至已經(jīng)在臨床上取得不錯的療效。最難以置信的莫過于吸煙治療慢性咳嗽，已有多項研究表明，吸煙者的咳嗽敏感性顯著低于不吸煙者，常年吸煙的人的戒煙行為會導致咳嗽敏感性增加［76-77］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，將尼古丁注射到貓的大腦后可以顯著抑制咳嗽的發(fā)生，這進一步說明香煙中的尼古丁成分具有一定的中樞鎮(zhèn)咳作用［75］。另一動物實驗得到了相反的結(jié)論，該動物實驗評估了香煙煙霧對咳嗽敏感性的作用發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧具有快速起效、誘發(fā)咳嗽的作用，并提出其機制可能是尼古丁刺激氣道黏膜咳嗽感受器感覺末梢上表達的煙堿型乙酰膽堿受體。為了探究香煙煙霧對人類慢性咳嗽的影響，研究者進行了尼古丁對辣椒素敏感的咳嗽患者療效的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有尼古丁的電子煙能降低受試者對辣椒素的敏感性［77-78］。有學者提出尼古丁的雙重作用［77］：即作用于外周的催咳作用以及中樞介導的鎮(zhèn)咳作用，并指出后者一般在尼古丁暴露時間超過15 min時出現(xiàn)。這似乎合理的解釋了上述研究的結(jié)果。SIMPSON等［79］將潑尼松和利多卡因1∶1注入甲狀舌骨后膜喉上神經(jīng)內(nèi)支入口處對喉上神經(jīng)進行阻滯，對慢性咳嗽也取得良好的止咳效果，作用機制與降低喉上神經(jīng)感覺敏感性有關(guān)。XIE等［80］則嘗試用針灸療法治療肺癌后慢性咳嗽，結(jié)果證明，針灸治療可以縮短患者術(shù)后恢復時間，提高患者生活質(zhì)量。此外，根據(jù)流行病學研究的結(jié)果，肥胖與慢性咳嗽有一定關(guān)系，因此GUILLEMINAULT［81］提出減肥對慢性咳嗽的治療有較大益處。慢性咳嗽的治療任重而道遠，因此新型的治療方式的發(fā)現(xiàn)十分必要，針灸治療、外周神經(jīng)阻滯療法、減肥成為慢性咳嗽治療新的潛力。

5 討論

隨著對慢性咳嗽認識的加深，針對慢性咳嗽治療的藥物及治療方式也越來越多。目前臨床上尚缺少針對慢性咳嗽的靶向藥物，現(xiàn)有的鎮(zhèn)咳藥物主要有可待因、嗎啡、加巴噴丁、普巴瑞林及阿米替丁等。這些藥物的應用因嚴重的中樞神經(jīng)并發(fā)癥而受到限制，為減少中樞并發(fā)癥的發(fā)生，針對外周神經(jīng)的靶向藥物已經(jīng)被開發(fā)出來并投入臨床試驗階段，其中較為有潛力的為P2X3受體抑制劑，但是如何平衡藥物劑量與鎮(zhèn)咳、味覺障礙之間的關(guān)系成為此類藥物走向臨床最大的障礙，盡管新型高選擇性P2X3受體阻滯劑BAY1817080、BLU-5937和S-600918已經(jīng)逐漸進入臨床試驗階段，但藥物安全性的考究依舊任重而道遠。非藥物治療由于避免了藥物治療的不良反應而逐漸為人熟知，可見的臨床效果使其成為慢性咳嗽治療的重要一環(huán)，然而此類最大的弊端是需要專業(yè)人士的參與，而針對語言病理治療的專業(yè)治療師極為缺乏，國內(nèi)尚缺乏此類專業(yè)人才。對于新興的治療方式同樣顯示出值得肯定的治療效果但是由于相關(guān)研究樣本量相對較小，其治療機制以及療效仍需要大樣本臨床試驗進行驗證。最后，對于不同治療方式治療慢性咳嗽療效評估的指標多較為主觀，未來需要進一步探究可靠的客觀指標對慢性咳嗽的治療效果做更加準確的評估。

綜上所述，人們對慢性咳嗽的認識逐漸加深，針對慢性咳嗽治療方式也日新月異，相信隨著進一步臨床試驗的驗證，慢性咳嗽的治療將不再無藥可用而將趨向精準體系化。

作者貢獻：趙凌云進行文章的構(gòu)思與設計，文章可行性分析，文獻資料的檢索、整理、歸納及分析，論文觀點形成及撰寫；李宏云進行論文的修訂，文章質(zhì)量控制及審校，并對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

文獻檢索策略：

計 算 機 檢 索 PubMed，Web of Science 數(shù) 據(jù)庫中與慢性咳嗽治療相關(guān)的文獻，時間設定為2010年1月—2020年3月，檢索詞為“chronic cough，chronic unexplained cough，chronic refractory cough，chronic cough hypersensitivity syndrome，neuromodulators，pharmacotherapeutics，speech pathology therapy，P2X3，non-pharmacological therapy”。共檢索到279篇文獻，進一步閱讀全文，按排除標準排除后最終納入80篇文獻進行分析。納入標準：（1）時間在2015年1月—2020年3月的高時效性文獻優(yōu)先納入，對于較為經(jīng)典的觀點適當放寬時間限制；（2）研究設計嚴謹，數(shù)據(jù)較為完整說服力較強；（3）權(quán)威性、代表性強，文章論點、論據(jù)可靠。排除標準：（1）閱讀文章題目及摘要，與本研究相關(guān)性差；（2）排除重復性研究；（3）研究結(jié)果數(shù)據(jù)缺失，結(jié)論說服力差。