伍雁琦 ，羅婷 *

乳腺癌是中國發(fā)病率第二位、女性發(fā)病率第一位的惡性腫瘤（45.29/10萬），死亡率排名第七［1］。乳腺癌有不同的分子分型，其中大約20%為人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2） 過 表 達［2］。HER2陽性（+）乳腺癌與HER2陰性（-）乳腺癌相比，更具侵襲性，預(yù)后更差，激素受體（hormone receptor，HR）陽性率更低；HER2+乳腺癌中大約一半同時為HR+［3-5］。如果HER2、雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）均是陽性表達，又可以非正式地稱為三陽性乳 腺 癌（triple positive breast cancer，TPBC）， 該 定 義 最 先由VICI等［6］提出?？梢酝茰y的是，即使乳腺癌只表達一種HR，其增殖仍由HR和HER2信號通路驅(qū)動。由于HER2信號通路和HR信號通路之間的交互信號轉(zhuǎn)導通路使腫瘤更易耐藥與進展［7-9］。有研究報道，HR+或高水平HR會降低抗HER2治療的敏感性，較HR-或低水平HR乳腺癌患者從抗HER2治療中獲益減少［10-14］，而HER2過表達也降低了內(nèi)分泌治療的敏感性［8，15-16］。本文將對HR+/HER2+乳腺癌治療相關(guān)的研究進展進行綜述。

1 HR+/HER2+乳腺癌的治療現(xiàn)狀

近20年來抗HER2靶向治療極大改善了HER2+乳腺癌患者的生存結(jié)局［17-19］。不管是單靶時代的HERA［20］、H0648g［17］、NOAH［21］，還是雙靶時代的 APHINITY［22］、NeoSphere［23］、CLEOPATRA［24］、MARIANNE［25］、EMILIA［26］、TH3RESA［27］、KRISTINE［28］、TRYPHAENA［29］等，眾多大型試驗的亞組分析均顯示，無論HR狀態(tài)如何，患者在新輔助治療［21，23，28-29］、輔助治療［20，22］或晚期治療［17，24-27］階段均可從曲妥珠單抗（Trastuzumab，TRAS）或曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗（Pertuzumab，PER）或T-DM1的治療中獲得顯著的獲益。所以，HR+/HER2+乳腺癌仍屬于HER2信號通路為主導的一類乳腺癌，應(yīng)首先歸于HER2+乳腺癌；在抗HER2治療的基礎(chǔ)上，再結(jié)合HR狀態(tài)決定是否結(jié)合內(nèi)分泌治療等策略?！吨袊R床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2019）》［30］在分子分型診斷中指出：隨著驅(qū)動基因重要性的不斷增強，明確判斷HER2狀態(tài)成為分子分型診斷的重要原則。國際和國內(nèi)指南〔美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實踐指南2019 V2［31］、歐洲腫瘤學院（ESO）-歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）晚期乳腺癌國際共識指南（ABC4）［32］和《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南（2019）》［30］等〕中均強調(diào)HR+/HER2+乳腺癌的早期和晚期治療基礎(chǔ)是抗HER2治療，在此基礎(chǔ)上，聯(lián)合化療或內(nèi)分泌治療。

2 HR+/HER2+乳腺癌的探索之路

隨著分子分型時代的到來，追求治愈和更久生存的腳步也不斷加快?？笻ER2治療的家族不斷壯大，氟維司群、CDK4/6、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等內(nèi)分泌和通路抑制劑也在HR+/HER2-乳腺癌治療中取得了重大突破。研究者們希望進一步探索通路抑制劑與抗HER2靶向的聯(lián)合治療在HR+/HER2+乳腺癌的應(yīng)用，這些探索可以大概歸納為以下幾個方向。

2.1 抗HER2治療的強化——抗HER2雙靶向+內(nèi)分泌治療 基于TAnDEM研究［33］（絕經(jīng)后晚期HR+/HER2+乳腺癌患者使用TRAS+阿那曲唑?qū)Ρ劝⒛乔颍┖虲LEOPATRA研究［34］（晚期HER2+乳腺癌TRAS+PER+多西他賽對比TRAS+安慰劑+多西他賽）的設(shè)計，誕生了PERTAIN研究［35］，即一線HR+/HER2+的轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌（Metastatic or Locally Advanced Breast Cancer，MBC/LABC）患者，是否可以使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）聯(lián)合 TRAS+PER提高療效？PERTAIN研究［35］不是單純的內(nèi)分泌聯(lián)合靶向的研究，該研究排除了計劃進行化療的患者，是在化療穩(wěn)定的基礎(chǔ)上再進行內(nèi)分泌治療；兩組患者有55%以上先用化療+靶向方案，再用內(nèi)分泌+靶向方案；結(jié)果證明，與TRAS+AI比，TRAS+PER+AI的無進展生存期（progression-free survival，PFS）可延長到近19個月，對照組也有近16個月的PFS獲益，比 TAnDEM 研究［33］（TRAS+AI，PFS 4.8個月）明顯提高。PERTAIN研究［35］證明：對于不適合化療的患者，TRAS+PER+AI是一個合理的選擇。酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）類藥物拉帕替尼（lapatinib，L）也在晚期HR+/HER2+乳腺癌做了探索，ALTERNATIVE研究［36］證明針對既往接受內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗加化療治療后進展的絕經(jīng)后晚期HR+/HER2+乳腺癌患者，使用L+TRAS+AI較L+AI或TRAS+AI明顯改善了PFS（分別為11.0、8.3、5.7個月），總生存期（OS）數(shù)據(jù)尚不完善。

2.2 內(nèi)分泌治療的強化——抗HER2治療+內(nèi)分泌治療+CDK4/6抑制劑 CDK4/6是細胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其通路抑制劑也逐漸成為嶄露頭角的乳腺癌治療策略之一。目前獲批的CDK4/6適應(yīng)證是治療HR+/HER2-晚期乳腺癌，多項臨床試驗顯示，CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌治療乳腺癌具有協(xié)同作用［37-38］，也有大量臨床前數(shù)據(jù)支持CDK4/6抑制劑與 HER2靶向治療具有協(xié)同作用［37，39-40］。NA-PHER2研究［41］是一個小樣本開放探索性Ⅱ期研究，初步證實了TRAS+PER+氟維司群+Palbociclib在ER+/HER2+乳腺癌新輔助治療中的優(yōu)效性和安全性。這也給了研究者對CDK4/6抑制劑進行更多探索的信心，目前有一些在招募中的臨床試驗，如PATRICIA研究［42］——隨機、開放性Ⅱ期研究，評估Palbociclib+TRAS與Palbociclib+TRAS+來曲唑治療MBC/LABC的療效和安全性；PALTAN研究［30］——Ⅱ期臨床研究，Palbociclib+來曲唑+TRAS在Ⅱ～Ⅲ期ER+/HER2+乳腺癌患者新輔助治療中的探索；PATINA研究［43］——開放性Ⅲ期研究，評估Palbociclib+TRAS+PER+內(nèi)分泌治療與TRAS+PER+內(nèi)分泌治療在治療HR+/HER2+的MBC中的療效和安全性；monarcHER研究［44］目前剛招募結(jié)束，是一項Ⅱ期、隨機、多中心、3臂、開放性研究，比較abemaciclib+TRAS+/-氟維司群和曲妥珠單抗+化療治療HR+/HER2+至少接受二線抗HER2治療后的MBC/LABC乳腺癌中的療效；TOUCH研究［45］——PER+TRAS+Palbociclib在早期HR+/HER2+乳腺癌老年患者中治療效果的探索等。

2.3 抗HER2靶向治療聯(lián)合免疫治療 免疫療法已有100多年的歷史，程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡受體配體1（PD-L1）免疫療法是這幾年腫瘤治療領(lǐng)域最大的突破，已經(jīng)被美國、歐洲等國家、地區(qū)批準用于多種腫瘤的治療，如黑色素瘤、肺癌、肝癌和胃癌等。但在乳腺癌領(lǐng)域，直至2019年Atezolizumab基于Impassion130的療效和安全性獲益被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的獲批，才正式開啟了乳腺癌免疫治療新時代。除了在三陰性乳腺癌的探索，免疫治療聯(lián)合抗HER2治療在HER2+乳腺癌也有很多在研試驗的嘗試，如：PANACEA研究［46］（Pembolizumab在曲妥珠單抗治療后進展的HER2+的MBC中的Ⅰb/Ⅱ期單臂研究）、APTneo研究［47］及2019年3月啟動的Ⅲ期研究（曲妥珠單抗+帕托珠單抗+紫杉醇+/-Atezolizumab治療HER2+的MBC的療效及安全性）［48］。和既往的抗HER2治療的臨床試驗一樣，入組人群均包括了HR+乳腺癌人群，期待這些研究中HR+/HER2+人群的亞組分析結(jié)果。

2.4 抗HER2治療聯(lián)合PI3K和mTOR通路抑制劑 PI3K和mTOR是HER2下游信號傳導的關(guān)鍵組分。mTOR抑制劑依維莫司已在乳腺癌治療中得到廣泛研究，并且在BOLERO-2試驗［49］的基礎(chǔ)上被批準用于治療ER+/HER2-乳腺癌。然而，在關(guān)于HER2+晚期乳腺癌（BOLERO-1［50］和BOLERO-3［51］）的兩項大型Ⅲ期試驗的結(jié)果不佳，生物標志物分析PI3K通路中的體細胞突變（PIK3CA、PTEN和AKT1基因）可用于預(yù)測治療反應(yīng)，而依維莫司的獲益主要限于ER-乳腺癌患者［52］。NeoPHOEBE為一項Ⅱ期、隨機、新輔助研究［53］，旨在評估PI3K抑制劑buparlisib+TRAS+紫杉醇對比安慰劑+TRAS+紫杉醇治療HER2+乳腺癌療效，該研究在入組50例患者后由于肝臟毒性而終止，該研究顯示ER+亞組中，Buparlisib組較安慰劑組有更高的客觀緩解率（69%比33%，P=0.053），Ki67明顯降低（75%比27%，P=0.021），提示PI3K在ER+/HER2+乳腺癌治療中有潛在的作用，可能需要進一步研究耐受性更好的第二代PI3K抑制劑。目前幾種PI3K抑制劑的現(xiàn)有研究成果集中在ER+/HER2-乳腺癌中，對于HER2+乳腺癌還處于早期臨床階段（包括 buparlisib［54］、alpelisib［55］，taselisib-NCT02390427 和pictilisib-NCT00960960）。

2.5 抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate，ADC）類藥物在HR+/HER2+乳腺癌中的探索 ADC“具有生物活性”——靶向藥物與細胞毒藥物的結(jié)合，靶向腫瘤細胞進行殺傷；同時又“不具有生物活性”——對不攜帶目標抗原細胞不具有殺傷作用，在血液循環(huán)中無活性［56］。在乳腺癌領(lǐng)域廣熟知和應(yīng)用的是曲妥珠單抗-美登素衍生物螯合物（T-DM1），其既保留了曲妥珠單抗的所有生物活性，包括HER2結(jié)合親和力，抑制HER2胞外段脫落，抑制PI3K信號通路傳導，抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（antibody dependent cellmediated cytotoxicity，ADCC）作用等；也保留了曲妥珠單抗對HER2+腫瘤細胞的選擇性，在HER2+、曲妥珠單抗敏感乳腺癌細胞中誘導體外凋亡細胞死亡，并且在曲妥珠單抗不敏感細胞系中也能抑制腫瘤細胞［57-58］。憑借EMILIA［18］和KATHERINE［59］等重磅研究結(jié)果獲得晚期二線首選地位和新輔助未達病理完全緩解（pCR）的人群的輔助適應(yīng)證，HR+/HER2+亞組人群也均獲益顯著。T-DM1在HR+/HER2+乳腺癌中的探索性研究ADAPT［60］發(fā)現(xiàn)：12周的T-DM1單藥或T-DM1聯(lián)合內(nèi)分泌治療的新輔助治療均將給HR+/HER2+患者帶來顯著臨床意義的pCR獲益（pCR率分別為41.0%與41.5%），從而避免化療可能帶來的嚴重毒副作用。既往多個T-DM1的大型研究也顯示HR+亞組同樣獲益，如EMILIA［26］、KRISTINE［28］和 KATHERINE［59］等，所以，推測在使用T-DM1這類ADC藥物治療HR+/HER2+乳腺癌時，可以不考慮聯(lián)合內(nèi)分泌治療，從而減少不必要的毒副作用。

3 結(jié)語

HR+/HER2+乳腺癌仍屬于HER2+為主導的一類乳腺癌，應(yīng)首先歸于HER2+乳腺癌的大類。抗HER2治療是主線，在此基礎(chǔ)上，再結(jié)合HR狀態(tài)制定具體治療方案。以曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1等為代表的抗HER2治療，聯(lián)合化療和/或內(nèi)分泌治療是現(xiàn)在的標準方案。目前有多個臨床試驗在多個方向探索更優(yōu)的治療解決方案，如抗HER2聯(lián)合內(nèi)分泌治療和/或CDK4/6抑制劑/mTOR抑制劑/PI3K抑制劑/免疫療法等，預(yù)計2019—2021年會陸續(xù)出結(jié)果，這些研究結(jié)果將進一步優(yōu)化抗HER2治療、內(nèi)分泌治療和化療在HR+/HER2+乳腺癌中的應(yīng)用。期待在不久的將來，可以造福更多的HR+/HER2+乳腺癌患者。

作者貢獻：伍雁琦進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻收集，撰寫論文；羅婷進行研究的實施與可行性分析，負責文章的質(zhì)量控制及審校；伍雁琦、羅婷進行文獻整理，論文的修訂，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻檢索策略：

檢索數(shù)據(jù)庫：計算機檢索PubMed、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺。檢索關(guān)鍵詞：（1）“breast cancer”和“human epidermal growth factor receptor 2”或“HER2”，（2）“breast cancer” 和“hormonal receptor” 或“estrogen receptor” 或“progesterone receptor”，（3）“breast cancer” 和“triple positive”，（4）“乳腺癌”和“三陽”。檢索時間：數(shù)據(jù)庫建庫至2019年7月。對于正在研究的試驗，通過clinical trials.gov官網(wǎng)網(wǎng)站獲取。納入標準：納入文獻的研究對象包含人表皮生長因子受體2陽性且激素受體陽性的乳腺癌患者或乳腺癌細胞。排除標準：（1）除乳腺癌外的其他腫瘤類型；（2）質(zhì)量或影響因子較低的文章；（3）會議報道、個案病例。