肖 榮 趙春一 鄭莉明 楊玲玲 李 艷

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫(yī)院心理睡眠科，廣東廣州 510120

失眠指持續(xù)入睡困難、睡眠維持困難及早醒等睡眠質(zhì)或量的問題并伴一定程度日間功能損壞的疾病[1-2]。治療上多采用鎮(zhèn)靜催眠藥，但許多慢性失眠患者服藥周期長，且療效具有局限性[3]。失眠在中醫(yī)屬“不寐”范疇，與脾胃虛致氣血、陰陽失調(diào)有關(guān)，故失眠患者常伴發(fā)消瘦、納差、便溏、疲倦等脾胃虛損癥狀[4]。隨著病程的發(fā)展，會出現(xiàn)面紅肌赤、痤瘡、口腔潰瘍、牙齦腫痛、口干苦、煩躁、舌紅苔黃燥等胃熱之象，李東垣稱“陰火”，這些癥狀均屬于機(jī)體的炎癥表現(xiàn)，有文獻(xiàn)也提出失眠與機(jī)體炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[5]。本研究主要觀察補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯治療脾虛胃熱型失眠的效果及對睡眠質(zhì)量、炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)廣東省中醫(yī)院（以下簡稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取2017 年12 月—2019 年3 月我院招募的脾虛胃熱型失眠患者60 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和試驗(yàn)組，各30 例。對照組因患者自覺療效不佳要求退出而脫落13 例，試驗(yàn)組因失訪脫落3 例，最終對照組17 例，試驗(yàn)組27 例，共44 例完成研究，納入統(tǒng)計(jì)。對照組男5 例，女12 例；平均年齡（41.94±9.40）歲；中位病程60（13，120）個(gè)月。試驗(yàn)組男8 例，女19 例；平均年齡（36.52±11.44）歲；中位病程60（15，120）個(gè)月。兩組性別、年齡和病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)參考睡眠障礙國際分類中的失眠診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)參考不寐的診斷標(biāo)準(zhǔn)（ZY/T001.1-94）[7]。根據(jù)《脾胃論》[8]制訂脾虛胃熱證標(biāo)準(zhǔn)：倦怠乏力，消瘦，腹脹納呆或消谷善饑，大便溏薄或便秘，面紅肌赤，牙齦腫痛，口干煩躁，舌紅，苔黃燥。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～55 歲；③生命體征平穩(wěn)，神志清楚，有一定的表達(dá)和認(rèn)知能力；④自愿受試并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①妊娠或哺乳期；②近1 周出現(xiàn)感染發(fā)熱；③近3 個(gè)月參加其他臨床試驗(yàn)；④體重指數(shù)≥28 kg/m2或＜18.5 kg/m2。

1.6 脫落標(biāo)準(zhǔn)

①失訪或主動退出；②研究者認(rèn)為不適合繼續(xù)參加；③未按要求服用中藥；④無任何檢測記錄。

1.7 治療方法

試驗(yàn)組：補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯（柴胡15 g、炙甘草10 g、黃芪10 g、蒼術(shù)10 g、羌活10 g、升麻5 g、黨參5 g、黃芩5 g、黃連5 g、生石膏5 g）；對照組：模擬劑（主要成分為色素、糊精等），與試驗(yàn)組藥物在外觀上完全一致。藥品和模擬劑由江陰天江藥業(yè)有限公司統(tǒng)一制成袋裝免煎顆粒，每天早、晚飯后溫水溶解口服，總療程4 周。

1.8 觀察指標(biāo)

①睡眠質(zhì)量：治療前后用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）和失眠嚴(yán)重指數(shù)（ISI）評估兩組睡眠質(zhì)量。PSQI 總分21 分，分?jǐn)?shù)越高表示睡眠越差，PSQI＞7 分為我國成人睡眠質(zhì)量問題參考界值[9]；ISI 總分28 分，分?jǐn)?shù)越高表示失眠越嚴(yán)重，0～7 分無意義，＞7～14 分亞失眠，＞14～21 分中度失眠，＞21～28 分重度失眠[10]。②細(xì)胞因子：治療前后用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測量兩組血清皮質(zhì)醇（CORT）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腫瘤壞死因子-β（TNFβ）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）和干擾素-α（IFN-α）水平。③安全性指標(biāo)：血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖、二便常規(guī)、尿妊娠、大便潛血、心電圖和不良事件。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量比較

兩組治療后PSQI、ISI 總分均較治療前降低（P ＜0.05）。兩組治療后PSQI、ISI 總分組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清CORT 水平比較

兩組治療前后血清CORT 水平組內(nèi)、組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表1 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量比較（分，）

表1 兩組患者治療前后睡眠質(zhì)量比較（分，）

注：PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；ISI：失眠嚴(yán)重指數(shù)

表2 兩組患者治療前后血清CORT 水平比較[pg/mL，M（P25，P75）]

2.3 兩組患者治療前后血清炎癥指標(biāo)比較

2.3.1 兩組患者治療前后血清促炎因子比較 試驗(yàn)組治療后血清IL-1β、TNF-α 水平均較治療前升高（P ＜0.05）。對照組治療前后血清IL-1β、TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。治療前后兩組血清IL-1β、TNF-α 水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組血清TNF-β 水平組內(nèi)、組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表3～4。

表3 兩組患者治療前后血清IL-1β 水平比較[pg/mL，M（P25，P75）]

2.3.2 兩組患者治療前后血清抗炎因子比較 試驗(yàn)組治療后血清IL-10 水平較治療前升高（P ＜0.05）。對照組治療前后血清IL-10 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組血清IL-10 水平組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表5。

表4 兩組患者治療前后血清TNF-α 和TNF-β 水平比較[pg/mL，M（P25，P75）]

表5 兩組患者治療前后血清IL-10 水平比較[pg/mL，M（P25，P75）]

2.3.3 兩組患者治療前后血清抗病毒因子比較 對照組治療后血清IFN-α 水平較治療前降低（P ＜0.05）。試驗(yàn)組治療后血清IFN-α 水平較對照組升高（P ＜0.05）。試驗(yàn)組治療前后血清IFN-α 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者治療前后血清IFN-α 水平比較[pg/mL，M（P25，P75）]

2.4 安全性評價(jià)

本研究無嚴(yán)重不良事件，共2 例輕度不良事件，受試者訴感冒及腹脹，在療程結(jié)束后均好轉(zhuǎn)。

3 討論

補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯體現(xiàn)了“火郁發(fā)之”和“甘溫除熱”的思想，意在補(bǔ)脾氣恢復(fù)脾胃升降規(guī)律，清降上乘陰火。方中柴胡、羌活、升麻乃風(fēng)藥，引脾之清陽上升；連芩、石膏清心胃以瀉陰火；芪參草健脾益氣，借風(fēng)藥力上行，升發(fā)脾胃陽氣；蒼術(shù)除脾濕。目前暫無該方治療失眠的文獻(xiàn)，但在炎癥疾病上文獻(xiàn)較多，如潰瘍性結(jié)腸炎、反復(fù)口腔潰瘍和濕疹等[11-13]。

從病程及量表評分來看，以慢性、中度失眠為主。兩組治療后PSQI 與ISI 總分均較治療前降低，提示補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯和模擬劑均能明顯改善患者的主觀睡眠質(zhì)量。但兩組間差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原因可能與對照組因療效不佳而脫落人數(shù)較多有關(guān)。

慢性失眠激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使循環(huán)抗病毒因子減少[14]。本研究顯示，對照組治療后IFN-α 水平顯著降低，試驗(yàn)組IFN-α 水平呈下降趨勢，且試驗(yàn)組治療后IFN-α 水平顯著高于對照組。IFN-α 具有抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用，目前廣泛應(yīng)用于腫瘤及病毒性肝炎等疾病的治療，這些患者注射IFN-α 后主觀睡眠改善[15]。結(jié)合研究結(jié)果，說明對照組IFN-α 隨失眠病程延長一直顯著下降，而試驗(yàn)組IFN-α 下降不明顯，提示補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯能減緩試驗(yàn)組IFN-α 下降速度，緩解交感神經(jīng)激活程度，從而發(fā)揮促眠作用。因此，補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯對睡眠質(zhì)量的改善可能與體內(nèi)IFN-α 水平相關(guān)。

CORT 是下丘腦-垂體-腎上腺軸分泌的糖皮質(zhì)激素，能控制炎癥[16]；促炎因子TNF-α 和IL-1β 能促進(jìn)睡眠[17]；抗炎因子IL-10 能抑制深度睡眠[5]。本研究治療后，試驗(yàn)組促炎因子IL-1β 和TNF-α 較治療前顯著升高，抗炎因子IL-10 較治療前顯著升高，CORT較治療前呈上升趨勢。提示補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯通過增加促炎因子IL-1β、TNF-α 水平，升高抗炎因子IL-10、CORT 水平來提高機(jī)體免疫力，能調(diào)節(jié)不同炎癥因子水平，使體內(nèi)炎癥趨于動態(tài)平衡，既不過亢又不過低，使免疫系統(tǒng)保持穩(wěn)定，從而促進(jìn)睡眠。這與方中藥物具有免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，芪參草既能增強(qiáng)免疫應(yīng)答，又能抑制免疫過亢[18-20]；升麻、柴胡改善炎癥[21-22]；蒼術(shù)、芩連也有廣泛抗炎作用[23-24]。

綜上所述，補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯能顯著改善脾虛胃熱失眠患者的主觀睡眠質(zhì)量，提高機(jī)體免疫力，調(diào)控脾虛胃熱型失眠的炎癥狀態(tài)。鑒于本研究試驗(yàn)組與對照組在睡眠質(zhì)量上差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，接下來要擴(kuò)大樣本量，增加抗炎指標(biāo)，進(jìn)一步探索補(bǔ)脾胃瀉陰火升陽湯對睡眠及炎癥的作用。