潘兆蘭，何雪玲，詹菁，宋美怡，鄧會(huì)玲

(江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330004)

1 妊娠與SLE

SLE是一種全身性自身免疫性結(jié)締組織病，確切病因不明，目前認(rèn)為與遺傳、內(nèi)分泌及環(huán)境因素有關(guān)，可造成多系統(tǒng)損害。流行病學(xué)調(diào)查顯示SLE歐美地區(qū)的患病率為14.6-122/10萬(wàn)人，我國(guó)約為30-70/10萬(wàn)，好發(fā)于年齡在20-40歲的女性[1]。半世紀(jì)之前，妊娠合并SLE的妊娠失敗率高達(dá)50%，由此，SLE被認(rèn)為是妊娠的禁忌癥之一[2]。SLE對(duì)于妊娠的影響主要表現(xiàn)在三個(gè)方面：一是為控制病情而大劑量使用的糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑常導(dǎo)致月經(jīng)紊亂、無(wú)排卵周期甚至卵巢早衰而影響受孕。二是合并抗磷脂抗體綜合征的患者易并發(fā)易栓癥而影響受孕及受孕后的胎兒發(fā)育。三是表現(xiàn)在妊娠并發(fā)癥及妊娠結(jié)局的影響，包括妊娠期高血壓、子癇、子癇前期、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、胎兒宮內(nèi)窘迫及胎兒生長(zhǎng)受限等。因此，當(dāng)SLE處于病情活動(dòng)期，或合并狼瘡腎炎、抗磷脂抗體綜合征時(shí)，不建議妊娠。而妊娠對(duì)SLE的影響仍有爭(zhēng)議[3]。有研究報(bào)道，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并妊娠疾病活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)較未妊娠患者增加2-3倍[4]。有研究提示妊娠前 SLE 穩(wěn)定的患者在妊娠過(guò)程中復(fù)發(fā)的概率約為 30%，狼瘡病情穩(wěn)定的患者在妊娠期和妊娠后狼瘡復(fù)發(fā)率分別高達(dá) 56% 及 38%，而那些分娩前中高度活動(dòng)的狼瘡病人復(fù)發(fā)率可以高達(dá) 88.2%[5]。也有研究表明妊娠可緩解SLE病情或?qū)Σ∏榛顒?dòng)無(wú)明顯影響[6]。

2 中醫(yī)關(guān)于先兆流產(chǎn)的研究

先兆流產(chǎn)根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其歸結(jié)為中醫(yī)“胎漏”、“胎動(dòng)不安”的范疇?？v觀古代醫(yī)籍文獻(xiàn)，可以發(fā)現(xiàn)古代醫(yī)家對(duì)胎動(dòng)不安、胎漏等病的病機(jī)的認(rèn)識(shí)離不開(kāi)腎。如《素問(wèn)·奇病論》中曰：“胞脈者，系于腎。”《女科集略》曰：“女子腎臟系于胎，……若腎氣虧損，便不能固攝胎元?！庇秩纭陡登嘀髋啤吩唬骸胺蚪?jīng)本于腎，胞胎系于命門(mén)……系命門(mén)者通于腎。莊淑涵等在研究《諸病源候論》的基礎(chǔ)上認(rèn)為先兆流產(chǎn)的病因病機(jī)一方面為孕婦沖任脈虛、孕婦過(guò)勞、孕婦觸冒冷熱、孕婦飲食起居失宜、跌撲損傷，另一方面為胎兒胎氣不固[7]。宋珂等研究《傅青主女科》妊娠篇后得出結(jié)論：傅青主認(rèn)為肝脾腎臟腑功能失調(diào)是導(dǎo)致胎動(dòng)不安的關(guān)鍵病機(jī)，他治療此病常治病與安胎并舉[8]。陳蕾等研究《婦人規(guī)·安胎》發(fā)現(xiàn)，景岳認(rèn)為胎動(dòng)不安病因上以虛證最為多見(jiàn)，治療上以補(bǔ)養(yǎng)氣血為主、健脾固腎為要[9]。傅金英教授認(rèn)為胎漏、胎動(dòng)不安的主要病機(jī)是腎氣虛損、熱擾胎元，故而他在治法上常用補(bǔ)腎健脾、清熱安胎[10]?？偨Y(jié)來(lái)說(shuō)，中醫(yī)認(rèn)為胎漏、胎動(dòng)不安的常見(jiàn)病因病機(jī)有腎虛、氣虛、血虛、血熱、血瘀、?瘕傷胎等。

吾認(rèn)為生殖當(dāng)以腎精充足為基本條件。腎藏精，主生殖，此處所說(shuō)的“精”是指生殖之精、男女之精。若先天不足，腎氣不充，天癸不盛，或房勞多產(chǎn)，腎精損耗過(guò)多，則腎虛沖任無(wú)力系胎而胎漏、墮胎，正如《女科集略》云：“女子腎臟系于胎，是母之真氣，子所系也。若腎氣虧損，便不能固攝胎元”。故在臨床上治療胎漏、胎動(dòng)不安、墮胎、滑胎等妊娠病時(shí)常以壽胎丸為基礎(chǔ)方補(bǔ)腎益精固沖。吾認(rèn)為妊娠以氣血為用，氣血充足，胎有所養(yǎng)，胚胎方能生長(zhǎng)發(fā)育。脾胃為氣血生化之源，若脾氣虛弱，則氣血生化乏源，氣血虛弱，沖任不盛，則胎失所養(yǎng)，而胎漏、胎動(dòng)不安、胎萎不長(zhǎng)甚則墮胎等病。故治療妊娠病常加用白術(shù)、山藥、黨參、太子參等健脾益氣的中藥。王媛中等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾類的中藥能促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，從而改善母胎界面血管生成障礙[11]。周英、孫佳寧等研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾類中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)免疫平衡和細(xì)胞因子分泌，達(dá)到降低母體免疫排斥，增強(qiáng)母胎界面的免疫耐受，改善妊娠結(jié)局的目的[12-13]。

3 中醫(yī)關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究

中醫(yī)古代文獻(xiàn)中無(wú)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病名記載，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，常將其歸為“蝴瘡流注”、“陰陽(yáng)毒”、“痹癥”等范疇。陳雷鳴等收集七百余篇SLE相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)出系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常出現(xiàn)的五個(gè)證型是熱毒熾盛證、脾腎兩 (陽(yáng)) 虛證、陰虛內(nèi)熱 (火旺) 證、肝腎兩 (陰) 虛證、氣陰兩虛證，治療常采用清熱涼血、活血祛瘀、益氣養(yǎng)陰等法[14]。張莎莎等研究認(rèn)為SLE的病機(jī)可歸結(jié)為三個(gè)反面，一是正氣不足，腎精虧虛，二是外邪侵襲、濕瘀互結(jié)，三是肝腎陰虛，熱毒傷絡(luò)內(nèi)擾[15]。沈丕安教授認(rèn)為SLE是本虛標(biāo)實(shí)，即腎陰虛加熱、瘀、痰、毒四邪侵襲[16]。王萍、李寧等認(rèn)為正虛是本病發(fā)病的主要病機(jī)[17-18]。劉蔚翔基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“凡十一臟取決于膽也”的理論，突破性提出從膽腑論治系統(tǒng)性紅斑狼瘡，從膽的角度調(diào)控五臟六腑、減輕SLE 造成的全身臟腑氣血損傷、促進(jìn) “十一臟”精血修復(fù)[19]。陳靖雯等基于《醫(yī)宗金鑒》中“陽(yáng)明主面”的理論，創(chuàng)新性地提出清陽(yáng)明郁熱之法，通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能以治療SLE的思路[20]。巴燕·艾克海提研究發(fā)現(xiàn)，健脾滋腎湯可有效降低SLE患者的血清炎性因子水平，改善凝血功能及免疫功能[21]?；粑膷?、劉思娣等[22-23]均在臨床對(duì)照試驗(yàn)中得出健脾滋腎法對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病的各方面具有良好改善作用。這對(duì)指導(dǎo)脾腎兩虛型妊娠合并SLE的治療具有重要意義。劉茜研究發(fā)現(xiàn)腎虛與SLE患者抗繆勒氏管激素水平降低和月經(jīng)減少有關(guān)，提示腎虛可能導(dǎo)致育齡期SLE女性患者的卵巢儲(chǔ)備功能嚴(yán)重受損[24]，從而影響生殖。

吾認(rèn)為SLE的疾病本質(zhì)是本虛標(biāo)實(shí)。即素體腎陰精虧虛，五臟之精不足，此為本虛；外邪侵襲，內(nèi)化為毒，此為標(biāo)實(shí)。正氣虧虛，外邪侵襲，合而為病。結(jié)合當(dāng)代名醫(yī)范永升[25]的經(jīng)驗(yàn)，吾認(rèn)為大部分妊娠合并SLE的病機(jī)為陰虛血熱。婦人以血為養(yǎng)，SLE患者本身就存在肝腎虧虛、陰血不足的情況，妊娠后陰血下聚沖任以養(yǎng)胎，則肝腎陰血愈加虧虛，相火無(wú)所制，則血熱內(nèi)盛。熱擾沖任，血不能安，胎亦不安。邪熱不去陰精難復(fù)，邪熱不去胎氣難安。正如傅青主云：“血蔭乎胎，則血必虛耗……所以陰虛火動(dòng)……此胎所以下墜也?！盵26]故在治療妊娠合并SLE患者時(shí)，常以補(bǔ)腎養(yǎng)陰、清熱涼血為治療原則進(jìn)行選方用藥。常用黃芩、知母、牡丹皮、青蒿、玄參等毒性較小的中藥，以清熱涼血，兼清虛熱。

4 病案

患者女性，29歲。平素月經(jīng)規(guī)則，經(jīng)型5-7天/29-31天，量多，色深紅，無(wú)血塊，經(jīng)行小腹痛、腰酸。末次月經(jīng)：2018-03-12。2014-06-23及2015-12-08均在孕2月時(shí)自然流產(chǎn)，2017-01-19停經(jīng)40余天生化妊娠，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院系統(tǒng)檢查后診斷考慮系統(tǒng)性紅斑狼瘡、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，病情控制穩(wěn)定，服用醋酸潑尼松每日5mg一年余。2018-04-19因“停經(jīng)37天，腹痛伴陰道流血1天”至我院門(mén)診。

癥見(jiàn)：顴部蝶形紅斑，脫發(fā)，口干唇干，手足心熱，腰背及周全身肌肉酸痛，陰道少量流血，小腹隱痛，納一般，夜寐多夢(mèng)，小便調(diào)，大便2-3日/次。舌暗紅、苔薄少津，脈細(xì)數(shù)。

輔助檢查：2018-04-19 婦科彩超：子宮大小45×50×48mm，宮內(nèi)見(jiàn)一孕囊，大小約8×7×6mm，可見(jiàn)點(diǎn)狀胚芽，未見(jiàn)原始心管搏動(dòng)，孕囊旁積液5×7mm，卵黃囊直徑約3mm，雙附件未見(jiàn)明顯異常。提示宮內(nèi)早孕，宮腔積液。β- HCG：2786 mIU/mL，雌二醇：148pg/mL，孕酮：19ng/mL。血常規(guī)：HGB：96g/l，PLT：86×10^9/l。C反應(yīng)蛋白：7.5mg/L。紅細(xì)胞沉降率：9mm/h。Anti-dsDNA：(++)。尿常規(guī)：尿蛋白(+)，尿紅細(xì)胞(++)。24小時(shí)尿蛋白定量：160mg/d。抗心磷脂抗體：(+)。

診斷：西醫(yī)診斷：1.先兆流產(chǎn)，2.妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡，3.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，4.輕度貧血

中醫(yī)診斷：1.胎動(dòng)不安--陰虛血熱證，2.蝶瘡流注，3.滑胎

治療：醋酸潑尼松片 10mg 口服 qd，環(huán)孢素軟膠囊 75mg 口服 bid，阿司匹林腸溶片 25mg 口服 bid。中藥以養(yǎng)陰清熱、補(bǔ)腎固精安胎為法，方選：壽胎丸加味。用藥：鹽炒菟絲子15g，桑寄生12g，續(xù)斷10g，阿膠3g，炒白術(shù)10g，山藥10g，生熟地各15g，芡實(shí)12g，金櫻子12g，知母12，黃芩12g，藕節(jié)炭10g，荊芥炭8g，生甘草6g。共5劑，用水煎服，取300 mL，早晚各服150 mL。

二診：2018-04-24孕6周，訴口唇干、肌肉酸痛均較前緩解，無(wú)陰道流血，無(wú)腹痛，手足心稍熱，脫發(fā)明顯，納一般，夜寐多夢(mèng)，小便調(diào)，大便每日1次。舌暗紅、苔薄白，脈細(xì)數(shù)。輔助檢查：2018-04-24 β- HCG：6196 mIU/mL，雌二醇：274pg/mL，孕酮：21ng/mL。血常規(guī)：Hb：102g/l，PLT：90×109/l。C反應(yīng)蛋白：7.2mg/L。紅細(xì)胞沉降率：11mm/h。尿常規(guī)：尿蛋白(+)，尿紅細(xì)胞(+)。24小時(shí)尿蛋白定量：113mg/d。中藥原方去荊芥炭、藕節(jié)炭，加制何首烏10g、當(dāng)歸10g、夜交藤10g。共5劑，用法同前。

三診：2018-04-29 孕6周5天，訴肌肉酸痛好轉(zhuǎn)，無(wú)口唇干，稍感腰酸，仍明顯脫發(fā)，惡心，晨起嘔吐，納欠佳，無(wú)陰道流血，無(wú)腹痛，寐安，二便調(diào)，舌暗紅，苔薄白，脈細(xì)滑。輔助檢查：2018-04-29 β- HCG：18365 mIU/mL，雌 二 醇：452pg/mL，孕酮：24ng/mL。血 常 規(guī)：Hb：106g/l，PLT：101×109/l。C反 應(yīng)蛋白：6.2mg/L。紅細(xì)胞沉降率：8mm/h。Anti-dsDNA：(+)。尿常規(guī)：尿蛋白(+)，尿紅細(xì)胞(+)。24小時(shí)尿蛋白定量：96mg/d。中藥守原方加砂仁6g、陳皮6g。共5劑，用法同前。

四診：2018-05-04 孕7周3天，訴惡心嘔吐較前改善，納食一般，脫發(fā)較前減少，無(wú)腰酸腹痛，無(wú)陰道流血，寐安，二便調(diào)，舌暗紅，苔薄白，脈細(xì)滑。輔助檢查：2018-05-04 婦科彩超：子宮增大，宮內(nèi)見(jiàn)一胎兒，大小約18×16×16mm，可見(jiàn)胎心胎動(dòng)，卵黃囊直徑約3mm，雙附件未見(jiàn)明顯異常。提示宮內(nèi)早孕，孕約7W。β- HCG：43587 mIU/mL，雌二醇：769pg/mL，孕酮：31ng/mL。血常規(guī)：Hb：108g/l，PLT：102×109/l。C反應(yīng)蛋白：3.5mg/L。紅細(xì)胞沉降率：13mm/h。dsDNA：(-)。尿常規(guī)：尿蛋白：(-)，尿紅細(xì)胞：(-)。24小時(shí)尿蛋白定量：52g/d。治療方案同前，中藥守上方，共14劑，用法同前。

五診：2018-06-08孕12周3天，未訴明顯不適。舌暗紅，苔薄白，脈細(xì)滑。輔助檢查：2018-06-05 婦科彩超+NT：宮內(nèi)見(jiàn)一胎兒，大小約56×54×50mm，可見(jiàn)胎動(dòng)，胎心率約167次/分，頸內(nèi)透明層厚約1.2mm。提示宮內(nèi)單活胎，孕約11W6D，NT在正常范圍內(nèi)。血常規(guī)：Hb：105g/l，PLT：136×109/l。C反應(yīng)蛋白：2.0mg/L。紅細(xì)胞沉降率：8mm/h。dsDNA：(-)。尿常規(guī)：尿蛋白：(-)，尿紅細(xì)胞：(-)。24小時(shí)尿蛋白定量：64g/d。抗磷脂抗體：(+)。囑西藥繼續(xù)當(dāng)前方案服用至產(chǎn)前再根據(jù)醫(yī)囑調(diào)整。

2019-12-12電話隨訪患者，訴已于一周前在外院行剖宮產(chǎn)手術(shù)，母子平安。

本案中患者有三次妊娠早期自然流產(chǎn)史，可診斷為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。根據(jù)患者已完善的相關(guān)檢查，考慮SLE及抗磷脂抗體陽(yáng)性是造成其復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的病因。對(duì)于有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史的患者，我們一般建議其在孕前進(jìn)行調(diào)理，改善身體條件。SLE患者在病情緩解期，滿足潑尼松用量＜10mg/d、病情穩(wěn)定1年以上、且無(wú)心、腎、腦損害等條件，可以考慮妊娠。有計(jì)劃地選擇妊娠，對(duì)SLE患者病情及胎兒的安全顯得尤為重要。此案中的患者未在孕前進(jìn)行調(diào)理，所幸其SLE病情尚穩(wěn)定，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用量小。但其再次妊娠后早期的病情監(jiān)測(cè)及干預(yù)治療仍然很有必要。本案患者就診時(shí)已出現(xiàn)先兆流產(chǎn)的癥狀，四診合參，辨證為陰虛血熱，故以養(yǎng)陰清熱、補(bǔ)腎固精安胎為法，方選：壽胎丸加味。方中菟絲子、桑寄生為君藥，補(bǔ)腎安胎，腎旺自能蔭胎也。續(xù)斷、阿膠、生地、熟地為臣藥，續(xù)斷補(bǔ)腎加強(qiáng)君藥之功效，阿膠最善伏藏血脈，滋陰補(bǔ)血，生地、熟地滋陰涼血。白術(shù)、山藥、芡實(shí)、金櫻子補(bǔ)腎健脾固精安胎，知母、黃芩清熱涼血，藕節(jié)炭、荊芥炭收澀止血，上八味共為佐藥。甘草固護(hù)脾胃、調(diào)和諸藥為使。若脾胃不和，胃氣上逆，嘔惡納差，則可加用陳皮、砂仁、木香等行氣健脾和胃。若脫發(fā)明顯，為精血不足，可加用當(dāng)歸、側(cè)柏葉、制首烏等充養(yǎng)精血、生發(fā)烏發(fā)。若夜寐不安，陰虛陽(yáng)亢，可加夜交藤、合歡皮、遠(yuǎn)志等寧心安神。SLE病情在妊娠早期及產(chǎn)后42天內(nèi)容易加重，故需在密切監(jiān)測(cè)患者病情變化的同時(shí)加強(qiáng)對(duì)SLE病情的控制。本案中予以增加激素劑量，醋酸潑尼松用量由每日5mg增至每日10mg，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)孢素以控制病情活動(dòng)性等治療?；颊呖沽字贵w陽(yáng)性，且有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病史，故予阿司匹林抑制血栓形成，改善子宮血液循環(huán)，增加胎兒血液營(yíng)養(yǎng)供給。若患者SLE病情加重，或伴心腦腎損害發(fā)生，應(yīng)聯(lián)系風(fēng)濕免疫科會(huì)診協(xié)助診治，評(píng)估病情，考慮是否可以繼續(xù)妊娠，必要時(shí)終止妊娠。