余妍，趙永忠

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，廣西 桂林 541000)

0 引言

世界衛(wèi)生組織報(bào)告說(shuō)，全球估計(jì)有2.4億人患有慢性乙型肝炎病毒感染，每年約有2%至4%的患者在沒(méi)有有效治療的情況下發(fā)展為代償性肝硬化，約有1.5%至4%的肝硬化患者會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為失代償性肝硬化，伴有腹水、肝性腦病和消化道出血等并發(fā)癥，導(dǎo)致反復(fù)住院，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降甚至死亡。腹水是肝硬化患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，腹水的形成往往提示預(yù)后不良，容易導(dǎo)致很多其他并發(fā)癥，比如自發(fā)性腹膜炎、低鈉血癥及肝腎綜合征等。目前腹水治療的手段尚不充分，其中一線治療措施主要包括病因治療、限制鈉鹽攝入、利尿劑治療。但是對(duì)于使用上述一線治療方案仍難以控制的腹水患者，大容量腹腔穿刺術(shù)(Large-volume paracentesis，LVP)可以快速有效地緩解癥狀。大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明了進(jìn)行連續(xù)LVP的安全性，并且國(guó)內(nèi)外的指南也建議連續(xù)LVP作為難治性腹水的治療選擇之一。LVP廣泛用于肝硬化腹水的治療中，它比利尿劑能更快地緩解癥狀并縮短住院時(shí)間[1,2]。但是，大量放腹水可能會(huì)導(dǎo)致循環(huán)功能受損，這被稱為穿刺引起的循環(huán)功能障礙(paracentesis-induced circulatory dysfunction，PICD)，這最早是由Gines等人提出[3]，他們觀察到大多數(shù)肝硬化腹水的患者接受了大容量腹腔穿刺術(shù)后，在沒(méi)有輸注血漿擴(kuò)容劑的情況下，出現(xiàn)了以血管活性系統(tǒng)激活為特征的循環(huán)障礙，即血漿內(nèi)腎素活性(plasma renin activity，PRA)和血漿醛固酮濃度的增高。80%的肝硬化腹水患者行LVP后，在沒(méi)有進(jìn)行血漿擴(kuò)容的情況下，均會(huì)發(fā)生PICD，可以通過(guò)PRA的變化來(lái)診斷出循環(huán)功能呈持續(xù)惡化狀態(tài)[4]。穿刺后2天PRA水平對(duì)PICD診斷的敏感性較低[5]。PICD最好通過(guò)穿刺后第五天至第六天PRA升高超過(guò)50%或＞4 ng / mL / h來(lái)定義。實(shí)際上，大多數(shù)PICD患者在短期內(nèi)并不會(huì)有嚴(yán)重的臨床癥狀，但是其再次出現(xiàn)大量腹水、進(jìn)一步發(fā)展為低鈉血癥和腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)均大大提高，這就導(dǎo)致患者生存率降低。并且，PICD是不能自發(fā)可逆的[5]。

1 早期血液動(dòng)力學(xué)變化

在行腹腔穿刺術(shù)放腹水的過(guò)程中，放腹水量達(dá)到250mL時(shí)就會(huì)出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變，它包括右心房?jī)?nèi)壓力以及肺動(dòng)脈壓的明顯下降，平均動(dòng)脈壓也隨之降低，心輸出量增加，全身血管擴(kuò)張。神經(jīng)體液調(diào)節(jié)也會(huì)出現(xiàn)改變，會(huì)出現(xiàn)PRA和醛固酮水平的降低，心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)的升高[4,6,7]。這些早期的變化大多數(shù)是對(duì)機(jī)體有利的，心輸出量的增加，全身血管舒張和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的失活狀態(tài)均減輕了肝硬化患者的體液潴留，并改善了器官的血流灌注。但是，如果不通過(guò)擴(kuò)張血漿容量的情況下進(jìn)行了大容量腹腔穿刺術(shù)，這些變化不會(huì)無(wú)限期的持續(xù)，從穿刺后的3-24小時(shí)，逐漸出現(xiàn)與低血容量相一致的表現(xiàn)[7]，心臟指數(shù)、肺動(dòng)脈壓力和ANP顯著降低，PRA和血漿醛固酮濃度也隨之顯著升高[4]。

2 PICD的發(fā)生機(jī)制

PICD的確切病理生理機(jī)制尚未完全了解。PICD是繼發(fā)于LVP所導(dǎo)致的循環(huán)血容量減少，有研究表明，小動(dòng)脈血管擴(kuò)張所致全身血管阻力 (systemic vascular resistance，SVR)的降低在PICD中也起著重要作用[8]。目前有三種學(xué)說(shuō)解釋了關(guān)于大量放腹水為什么會(huì)引起小動(dòng)脈血管擴(kuò)張，SVR降低。Coll等人[9]的研究發(fā)現(xiàn)，LVP后心排出量增加引起的“剪切應(yīng)力”，會(huì)導(dǎo)致一氧化氮的合成增加，一氧化氮的代謝產(chǎn)物與SVR之間的有著顯著相關(guān)性，與穿刺后小動(dòng)脈血管擴(kuò)張密切相關(guān)。也有人認(rèn)為L(zhǎng)VP后的SVR變化可以通過(guò)機(jī)械因素來(lái)解釋，Cabrera等人[10]設(shè)計(jì)了一種特殊的氣腹帶，可以保持恒定的腹腔內(nèi)壓(intra-abdominal pressure，IAP)。當(dāng)IAP維持在其原始水平時(shí)，未觀察到血流動(dòng)力學(xué)變化，但氣腹帶放氣后立即出現(xiàn)SVR的顯著下降。第三種假設(shè)認(rèn)為SVR的降低是對(duì)心臟容量受體刺激的反映，該 受體通過(guò)增加心臟容積來(lái)抑制交感神經(jīng)興奮所導(dǎo)致的血管收縮和腎素的釋放[7]，心臟容積的增加也可直接導(dǎo)致穿刺后立即出現(xiàn)的ANP升高。

盡管需要進(jìn)行更多的研究以探討PICD的機(jī)制，但可以按以下假設(shè)解釋PICD，穿刺后小動(dòng)脈血管擴(kuò)張，這種血管擴(kuò)張的可能是多因素的，包括IAP的突然降低，通過(guò)心輸出量增加的反射機(jī)制，亦有可能和一氧化氮的釋放增加有關(guān)，血管擴(kuò)張導(dǎo)致有效的低血容量，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活和交感神經(jīng)的興奮是為了維持循環(huán)穩(wěn)態(tài)的代償機(jī)制。如果能在穿刺后的幾天時(shí)間里補(bǔ)充血漿容量，患者將不會(huì)出現(xiàn)PICD，PRA的水平將恢復(fù)到基線。反之，不能有效補(bǔ)充血容量的患者，會(huì)進(jìn)一步發(fā)展成PICD。

3 PICD的預(yù)防治療

預(yù)防PICD最簡(jiǎn)單的方法之一是將每次腹水排出量限制在5L/次以下。當(dāng)放腹水的量＜5L時(shí)，腹腔穿刺術(shù)后的48小時(shí)內(nèi)未見(jiàn)明顯的血流動(dòng)力學(xué)和激素的變化[5]。雖然減少腹水的排出量是預(yù)防PICD的有效措施，但這會(huì)延長(zhǎng)腹水量大的患者的住院時(shí)間。也有一些其他的措施被提出來(lái)，例如減少腹水的流速、在穿刺時(shí)放置氣腹帶等，但這些均需要更多的試驗(yàn)研究加以評(píng)估。

目前已被證實(shí)有效的措施是使用血漿擴(kuò)容劑，如上所述，在不采取其他干預(yù)措施的情況下行LVP后，PICD的發(fā)生率達(dá)到80%，但在使用了血漿擴(kuò)容劑后，PICD的發(fā)生率可降至15-35%[4]。理論依據(jù)是血管擴(kuò)容后可對(duì)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活和交感神經(jīng)的興奮起到一定程度的抑制作用。且不同血漿擴(kuò)容劑效果不同，這與其血漿半衰期有關(guān)，半衰期較長(zhǎng)的血漿擴(kuò)容劑效果更好。當(dāng)穿刺后使用白蛋白作為血漿擴(kuò)張劑時(shí)，PICD的發(fā)生率可降低至15%，這可能與其半衰期較長(zhǎng)有關(guān)(白蛋白的半衰期為21天)。然而白蛋白作為生物制劑，具有潛在的使用風(fēng)險(xiǎn)，且存在價(jià)格高昂、產(chǎn)量受限等諸多問(wèn)題，并且隨著腹腔放液量的增加，白蛋白的使用量也需隨之增加，這又進(jìn)一步加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，有必要尋找有相似療效且能彌補(bǔ)上述不足的藥物。右旋糖酐70是一種多糖，血漿半衰期為24-48小時(shí)。聚明膠肽是一種合成的聚合明膠，半衰期為4小時(shí)。這兩種血漿擴(kuò)容劑均可有效預(yù)防PICD。試驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)腹腔穿刺放液少于5 L時(shí)，右旋糖酐70(按每升腹水補(bǔ)充8 g)或聚明膠肽(按每升腹水補(bǔ)充150 mL)的療效與白蛋白相似；當(dāng)腹腔穿刺放液超過(guò)5 L時(shí)，白蛋白因其在血管內(nèi)較其他人工膠體類血漿擴(kuò)容劑(右旋糖酐70，聚明膠肽等)具有更長(zhǎng)的半衰期，故能有效預(yù)防PPCD的發(fā)生[5]。

PICD與腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的顯著活化有關(guān)，并與腎功能損害，腹水重新積聚和生存期縮短有關(guān)。使用血管收縮劑是預(yù)防PICD的另一種方法，特利加壓素是一種血管加壓素類似物，主要與血管平滑肌V1受體結(jié)合，引起全身血管的收縮和血液的重新分配，降低門(mén)靜脈壓力、增加有效循環(huán)血量，改善腎灌注及腎小球?yàn)V過(guò)率，抑制RAAS系統(tǒng)活性。在之前的兩項(xiàng)研究[11,12]中證明了特利加壓素與白蛋白在減少PICD的發(fā)生方面一樣有效，并且已顯示出與白蛋白在控制腹水方面具有協(xié)同作用。有Meta分析[13]探討特利加壓素在有腹水但無(wú)肝腎綜合征的肝硬化患者中的作用，該系統(tǒng)評(píng)價(jià)包括12篇關(guān)于特利加壓素在肝硬化腹水中的作用的研究。肝硬化腹水的患者，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)會(huì)明顯活化，導(dǎo)致水鈉潴留，這對(duì)于補(bǔ)充血管內(nèi)體積以維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性是必要的。在頑固性腹水，水鈉潴留變得更加嚴(yán)重和腎灌注和腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)一步降低，全身循環(huán)系統(tǒng)和門(mén)靜脈系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)異常，從而導(dǎo)致腎功能損傷。該系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，除血液動(dòng)力學(xué)外，特利加壓素可顯著改善腎小球?yàn)V過(guò)率、血肌酐、腎血流量、尿鈉和尿量。所以得出結(jié)論，特利加壓素可能在有腹水而無(wú)肝腎綜合征的肝硬化中有益。但是，特利加壓素預(yù)防肝硬化腹水患者急性腎損傷的功效應(yīng)通過(guò)大規(guī)模觀察研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步探索。但對(duì)于其他的血管收縮劑，尚缺乏有效的試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其在預(yù)防PICD上同樣有效。

4 總結(jié)

PICD是LVP的臨床并發(fā)癥，盡管初步研究表明PICD與總循環(huán)血容量的減少有關(guān)，但現(xiàn)在有證據(jù)表明，小動(dòng)脈血管擴(kuò)張是其根本原因，PICD主要是由于小動(dòng)脈血管擴(kuò)張加重和全身血容量減少，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAAS系統(tǒng)活性和腎素釋放的代償性增加。PICD是一種臨床表現(xiàn)上無(wú)特殊性的綜合癥，但其與腹水重新迅速地蓄積、低鈉血癥、腎功能不全和生存期縮短均有關(guān)。及時(shí)的血漿擴(kuò)容是預(yù)防該病的最有效方法，對(duì)于進(jìn)行大容量腹腔穿刺術(shù)的肝硬化患者，腹腔穿刺放液量超過(guò)5 L時(shí)使用白蛋白可顯著降低PICD的發(fā)生率。關(guān)于血管收縮藥預(yù)防PICD的一些最新研究數(shù)據(jù)表明，特利加壓素是有一定益處的，但其他的血管收縮劑的有效性尚無(wú)定論。綜上，我們?nèi)孕枰M(jìn)行更多的研究來(lái)闡明PICD的發(fā)生機(jī)制與治療方法。