林翔，劉玲

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 泌尿腎病中心，重慶 401336)

0 引言

1990年以來(lái)，慢性腎臟病(Chronic kidney disease，CKD)患者數(shù)量逐年升高，其發(fā)病率增加了89%，患病率增加了87%，死亡率增加了98%[1]。CKD會(huì)逐漸向終末期腎病發(fā)展。而作為主要治療方法之一的血液透析，需一條透析通路.根據(jù)內(nèi)瘺材料不同又可分為自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(arteriovenous fistula，AVF)和人造血管動(dòng)靜脈內(nèi)瘺(arteriovenousgraft，AVG)。一條成功手術(shù)并維護(hù)得好的動(dòng)靜脈內(nèi)瘺，是CKD患者透析治療的保障。然而，不論是AVF或是AVG，血栓形成都不少見(jiàn)，法國(guó)的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)血液透析患者血管通路血栓形成事件率達(dá)到8.8%[2]。血栓形成的機(jī)制被認(rèn)為涉及靜脈內(nèi)膜增生與平滑肌細(xì)胞的涌入，導(dǎo)致管腔狹窄，并表達(dá)細(xì)胞因子，如內(nèi)皮素，血小板衍生生長(zhǎng)因子和腫瘤生長(zhǎng)因子-β，如果不治療最終可能導(dǎo)致血管完全閉塞和通路血栓形成[3]。內(nèi)瘺血栓或狹窄一旦診斷，可采取包括外科手術(shù)、經(jīng)皮血管腔成形術(shù)、放射治療等措施[4]，如無(wú)法處理則應(yīng)重新制作內(nèi)瘺。這大大增加了CKD患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，同時(shí)也影響其生活質(zhì)量。為此，不少研究者試圖尋找到安全、有效的藥物，通過(guò)減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，減少動(dòng)靜脈瘺血栓發(fā)生率及干預(yù)率。除了傳統(tǒng)的抗血小板藥物，近年來(lái)亦有諸如魚(yú)油、他汀類(lèi)藥物、重組人I型彈性蛋白酶(Human type I pancreatic elastase，PRT-201)等藥物被用于改善血管通路通暢性。本文對(duì)上述藥物在動(dòng)靜脈內(nèi)瘺保護(hù)的研究進(jìn)行綜述。

1 抗血小板藥物

常用于保護(hù)血管通路藥物研究的有阿司匹林和氯吡格雷。阿司匹林可使環(huán)氧化酶失活，阻斷了花生四烯酸轉(zhuǎn)化為血栓烷A2的途徑，抑制血小板聚集，降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。氯吡格雷通過(guò)選擇性地抑制二磷酸腺苷達(dá)到抑制血小板聚集的功效[5,6]。

抗血小板治療可在患者手術(shù)建立動(dòng)靜脈瘺后就開(kāi)始使用，它有著促進(jìn)內(nèi)瘺更早成熟、提高瘺口通暢率、延長(zhǎng)瘺口使用時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)。以手術(shù)后為起點(diǎn)，抗血小板組12個(gè)月的瘺口通暢率顯著高于非抗血小板組(P=0.008)。與非抗血小板組相比，使用抗血小板藥物治療的患者在12個(gè)月時(shí)內(nèi)瘺一期通暢率損失降低了13%[7]。相比于未使用抗血小板治療患者，長(zhǎng)期服用阿司匹林的患者一期通暢率損失的比值比為0.21(0.11～0.39)，而氯吡格雷為0.76(0.74～0.79)[8]。術(shù)后早期使用阿司匹林可能在預(yù)防內(nèi)瘺血栓形成及促進(jìn)內(nèi)瘺成熟方面都有一定作用[9]。溫靜等人對(duì)人工血管造瘺術(shù)后病人的回顧性研究，亦發(fā)現(xiàn)使用抗血小板藥物對(duì)AVG自體靜脈近靜脈吻合口的通暢具有獨(dú)立保護(hù)性因素[10]。但是，對(duì)于降低一期通暢損失率，聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷并不比單獨(dú)使用阿司匹林的效果更好[11]。此外，未接受抗血小板治療的患者與接受抗血小板治療的患者相比，其住院期間死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了12倍[7]。但亦有研究不認(rèn)同阿司匹林的內(nèi)瘺保護(hù)作用。同樣是在動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成型術(shù)后使用阿司匹林或者安慰劑，1年內(nèi)阿司匹林組和安慰劑組內(nèi)瘺失效的風(fēng)險(xiǎn)相似，分別為45%和43%[12]。

其他抗血小板藥物，如蛋白酶激活受體的抑制劑——伏拉帕沙。它通過(guò)蛋白酶激活受體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，抑制血小板聚集和血栓形成，從而減少內(nèi)皮的激活和炎癥[13]。有學(xué)者曾進(jìn)行此方面研究，但因財(cái)政支持的取消而提前終止，尚無(wú)充足實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其對(duì)動(dòng)靜脈瘺通暢性的保護(hù)效應(yīng)[14]。

目前仍缺乏大型隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以證明經(jīng)典的或新型的抗血小板藥物，能夠提高動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)后1年內(nèi)的一期通暢率。同時(shí)從機(jī)制上，抗血小板藥物有致出血的副作用，使用氯吡格雷的患者胃腸道出血率增加是得到證實(shí)的[8,15]。再考慮到CKD患者本身疾病導(dǎo)致血小板功能障礙，血管壁鈣化及凝血機(jī)制異常，本就比非ERSD患者的出血風(fēng)險(xiǎn)大[16]，故目前仍不能把抗血小板治療作為保護(hù)CKD患者動(dòng)靜脈瘺的常規(guī)治療方案，需進(jìn)一步研究權(quán)衡其利弊以指導(dǎo)臨床用藥。

2 魚(yú)油

魚(yú)油中發(fā)現(xiàn)的ω-3多不飽和脂肪酸可能有益于促進(jìn)血管通路成熟和減少血栓形成，不僅抑制血小板聚集，而且還降低血液粘度，改善紅細(xì)胞彈性，促進(jìn)血管擴(kuò)張[17]，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，和減少炎癥[18]。

對(duì)于包含自體及人造的動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)后患者來(lái)說(shuō)，在術(shù)后服用魚(yú)油(4g/d)持續(xù)3個(gè)月，雖然可以降低新創(chuàng)動(dòng)靜脈瘺的干預(yù)率，特別是急性血栓形成的干預(yù)[19]，卻并不能降低1年內(nèi)的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)及內(nèi)瘺失效率[12]。如果把時(shí)間服用魚(yú)油(4g/d)的時(shí)間延長(zhǎng)到1年，1年內(nèi)患者的內(nèi)瘺血栓事件發(fā)生頻率將會(huì)降低一半(1.71%)，與此同時(shí)也可以減少維持動(dòng)靜脈內(nèi)瘺通暢性的干預(yù)次數(shù)[20]。但相較于未服用魚(yú)油的動(dòng)靜脈內(nèi)瘺術(shù)后患者，不論是服用3個(gè)月還是1年的魚(yú)油，它們均不能提高首次動(dòng)靜脈內(nèi)瘺手術(shù)后1年內(nèi)的一期通暢率，也不會(huì)延后初次干預(yù)的時(shí)間[12,19-21]。

雖然理論上魚(yú)油可能對(duì)血液透析通路的成熟及延長(zhǎng)通路的使用時(shí)間有幫助，但已經(jīng)實(shí)施的為數(shù)不多的臨床研究并不能佐證這一觀點(diǎn)，而目前尚未有對(duì)魚(yú)油潛在危害的研究。需要更大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證魚(yú)油在動(dòng)靜脈內(nèi)瘺保護(hù)上的有效性和安全性。

3 他汀類(lèi)藥物

他汀類(lèi)藥物能夠有效地調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，可明顯降低膽固醇與低密度脂蛋白，同時(shí)也對(duì)降低甘油三酯有一定作用。通過(guò)降低低密度脂蛋白，他汀類(lèi)藥物能夠改善血管通暢性，對(duì)心、腎有特殊保護(hù)作用[22]。同時(shí)，服用他汀類(lèi)藥物也能使終末期腎臟病患者5年全因死亡率減半[23]。此外，他汀類(lèi)藥物在動(dòng)物和細(xì)胞研究中已多次被證明在預(yù)防AVF狹窄方面具有有益的作用。辛伐他汀通過(guò)減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A和基質(zhì)金屬蛋白酶9的表達(dá)來(lái)減少靜脈新生內(nèi)膜增生和血管平滑肌增生[24]。瑞舒伐他汀有增加糖尿病大鼠AVF肢體血流量的作用，這與其抗炎作用有關(guān)及內(nèi)皮功能改善有關(guān)[25]。阿托伐他汀已被證明可以減少人類(lèi)平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移和通過(guò)基質(zhì)屏障[26]。CUI J等人的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[27]，阿托伐他汀在第7天顯著減少纖維蛋白沉積，在第7天和第14天顯著減少巨噬細(xì)胞聚集。從結(jié)構(gòu)上看，阿托伐他汀促進(jìn)了良好的靜脈肢體外向重塑，保存了動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的血流量，并延長(zhǎng)了原發(fā)性動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的通暢期至第42天。這些發(fā)現(xiàn)為他汀類(lèi)藥物改善實(shí)驗(yàn)性動(dòng)靜脈瘺的通暢性和成熟性提供了新的體內(nèi)證據(jù)。

在動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成型術(shù)后開(kāi)始服用他汀類(lèi)藥物，可以使2年內(nèi)血管通路生存期顯著延長(zhǎng)(log-ranch檢驗(yàn)，P=0.004)[28]。在多變量分析中，他汀類(lèi)藥物治療與更好的血管通路結(jié)果顯著相關(guān)，在未調(diào)整的模型中，危險(xiǎn)比為0.71(95%CI0.52-0.97P=0.028)；調(diào)整協(xié)變量后的危險(xiǎn)率為0.63%(95%CI0.45-0.88P=0.007)。但Birch，N等人[29]的回顧性研究顯示：對(duì)于動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的一期通暢時(shí)間，他汀組平均為16.5個(gè)月，非他汀組為15.8個(gè)月(P=0.49)。使用他汀類(lèi)藥物的患者狹窄再發(fā)的平均間隔時(shí)間為8.9個(gè)月，非他汀類(lèi)藥物組為7.3個(gè)月(P=0.25)。

總的而言，雖然已在多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了他汀類(lèi)藥物預(yù)防AVF狹窄及血栓形成的作用，但它在臨床研究中得到的證實(shí)并不多，甚至有些研究的結(jié)論否定他汀類(lèi)藥物的血液透析通路保護(hù)作用。這可能與血管鈣化相關(guān)。理論上服用他汀類(lèi)藥物的糖尿病患者更多，這類(lèi)患者有更明顯的血管鈣化，這種情況會(huì)阻礙他汀類(lèi)藥物對(duì)AVF的保護(hù)作用。因此需要有在設(shè)計(jì)上更加合理，去除了這部分混雜因素的研究來(lái)證實(shí)其作用。

4 重組人I型彈性蛋白酶

在灌注肌電圖上對(duì)動(dòng)脈節(jié)段的研究發(fā)現(xiàn)，以PRT-201 3.6 mg/mL處理30min后，脛前動(dòng)脈直徑平均增加0.786±0.21 mm；脛后動(dòng)脈平均直徑增加0.586±0.30 mm[30]。在生理壓力下，彈性纖維限制動(dòng)脈直徑。PRT-201處理的環(huán)在任何水平的拉伸下都經(jīng)歷了較少的張力，因此相對(duì)于載體處理的環(huán)，順應(yīng)性和應(yīng)力-應(yīng)變曲線發(fā)生了移動(dòng)，從而預(yù)測(cè)了體內(nèi)動(dòng)脈的擴(kuò)張[31]。通過(guò)該機(jī)制擴(kuò)大血管腔面積，可延長(zhǎng)因內(nèi)膜增生逐漸積累而導(dǎo)致的臨界腔狹窄時(shí)間，從而提高移植物的存活率。較低的PRT-201劑量可導(dǎo)致外膜部分碎裂，由于外膜內(nèi)彈性蛋白片段具有趨化性，因此可抑制外膜肌成纖維細(xì)胞向內(nèi)膜遷移，從而減少內(nèi)膜增生的形成[32]。

PRT-201和其他胰腺?gòu)椥缘鞍酌缚杀谎褐写嬖诘目沟鞍酌甘Щ?，因此必須將PRT-201應(yīng)用于血管外部。目前的臨床研究，尚未發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成型術(shù)中使用PRT-201的副作用[33-35]。在動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成型術(shù)完成后，馬上于瘺口局部使用PRT-201，可以增加動(dòng)靜脈內(nèi)瘺血流量，從而促進(jìn)瘺口成熟，減少狹窄及血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。低(0.01和0.03 mg)、中(0.1、0.3、1.0 mg)和 高(3.0、6.0、9.0 mg)三 組 不 同 劑 量 的PRT-201，分別能增加術(shù)中血流量19%(P=0.34)、36%(P=0.09)和46%(P=0.02)[33]。

但亦有研究呈相反觀點(diǎn)。在創(chuàng)建頭靜脈-橈動(dòng)脈瘺后，立即于手術(shù)暴露的流入動(dòng)脈、吻合口和流出靜脈局部使用0.0033至9mgPRT-201或安慰劑溶液。隨后分別在1、2、6周和3、6、9、12個(gè)月進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示在使靜脈內(nèi)徑或血流量增加25%、成熟率或減少管腔狹窄的比例方面，使用PRT-201并不比使用安慰劑更有優(yōu)勢(shì)[34]。然而一項(xiàng)對(duì)其他劑量PRT-201的研究發(fā)現(xiàn)[35]，在頭靜脈-橈動(dòng)脈瘺患者的亞組中，內(nèi)瘺成型術(shù)中局部使用10mg或30mg的PRT-201，術(shù)后3月瘺管成熟率分別為74%(P=0.17)和93%(P=0.01)，而服用安慰劑者僅有47%。此外，在減少術(shù)后干預(yù)上，PRT-201也顯示了其作用，PRT-201組的PP中位數(shù)天數(shù)顯著多于安慰劑組，二者分別為365天和125天，1年內(nèi)頭靜脈-橈動(dòng)脈瘺一期通暢喪失的風(fēng)險(xiǎn)在在30毫克組顯著降低(HR，0.37；P=0.02)。

PRT-201在對(duì)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺是否有保護(hù)作用尚無(wú)定論，30mgPRT-201在動(dòng)靜脈瘺外表面一次性局部應(yīng)用可能是最有效的[35]。作為一種較新的藥物，仍需更多的大型、多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)其效果，及找到一種保護(hù)動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的最佳劑量。

5 小結(jié)及展望

對(duì)血液透析血管通路的保護(hù)上，抗血小板藥物并沒(méi)有充分證實(shí)其有確切功效，而其致出血副作用又是存在的，故臨床上使用較少，即使有部分病人使用過(guò)一段時(shí)間，也可能因最常見(jiàn)的消化道出血而終止治療，以后此類(lèi)藥物的進(jìn)一步研究和應(yīng)用也是不令人樂(lè)觀的；魚(yú)油、他汀類(lèi)藥物和PRT-201的安全性得到證實(shí)，但這三者仍沒(méi)有足夠的臨床研究數(shù)據(jù)來(lái)證明其對(duì)血液透析血管通路的保護(hù)作用?，F(xiàn)在，隨著血液透析技術(shù)不斷進(jìn)步，患者透析齡的不斷增長(zhǎng)[1]，保護(hù)好血液透析通路的任務(wù)就會(huì)越來(lái)越重，然而目前尚未有經(jīng)過(guò)證實(shí)的安全可靠的保護(hù)性藥物，故在這一方面可能需要更多的學(xué)者來(lái)進(jìn)行研究。