許嘯虎 董 慧 涂勝豪 張明敏 劉 東 張華楸 黃光英△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，1中西醫(yī)結(jié)合科，2中西醫(yī)結(jié)合研究所，3藥學(xué)部，4神經(jīng)外科，武漢 430030

自2019年12月以來，湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)大量不明原因發(fā)熱病人，后經(jīng)證實(shí)為新型冠狀病毒(2019 novel corona virus，2019-nCoV)感染，由此引起的肺部感染稱為新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)，簡稱新冠肺炎，隨后世界衛(wèi)生組織正式將其命名為corona virus disease 2019(COVID-19)[1-2]。2019-nCoV是一種新發(fā)現(xiàn)的β屬冠狀病毒，其基因組序列與SARS-CoV較為相似，但其病毒傳染性更強(qiáng)，潛伏期長，起病隱匿，導(dǎo)致疫情呈急驟暴發(fā)趨勢，迅速在全國甚至全球蔓延。目前對于新型冠狀病毒肺炎主要以對癥支持治療為主，由于尚無特效藥物，造成COVID-19的治療較為棘手。中醫(yī)藥防治疫病已有幾千年的歷史，自疫情發(fā)生以來，全國各地中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合工作者根據(jù)疾病臨床特點(diǎn)及表現(xiàn)，將中醫(yī)藥運(yùn)用于臨床，取得良好效果。如連花清瘟膠囊在《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中就被推薦為醫(yī)學(xué)觀察期防治新冠肺炎的中成藥。而金葉敗毒顆粒是由我科名老中醫(yī)李鳴真、葉望云教授所創(chuàng)制，具有良好的清熱解毒作用，已作為院內(nèi)制劑和處方中成藥長期運(yùn)用于流行性感冒的防治，也曾在2003年抗擊“非典”中發(fā)揮了重要作用。在此次疫情暴發(fā)初期，我院制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)診療方案及預(yù)防方案》就將金葉敗毒顆粒列為預(yù)防和治療普通型COVID-19中成藥，并作為一線醫(yī)務(wù)人員的預(yù)防用藥使用，醫(yī)務(wù)人員感染率低，深受患者和醫(yī)務(wù)人員信賴[3-4]。作為新冠肺炎定點(diǎn)救治醫(yī)院，我們在臨床中運(yùn)用金葉敗毒顆粒、連花清瘟膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療新冠肺炎也取得良好效果，現(xiàn)將相關(guān)病例資料進(jìn)行回顧性分析并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本回顧性研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)檢索2020年1月29日—2020年2月28日在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)隔離病房入院接受治療患者的臨床資料，根據(jù)研究目的篩選出78例普通型新冠肺炎病例資料作為研究對象。常規(guī)治療組26例，其中男11例，女15例；年齡(52.04±13.41)歲；發(fā)病到住院時(shí)間10(7.5，12.5)d；臨床癥狀，發(fā)熱26例，咳嗽26例，腹瀉6例，呼吸困難10例，胸悶10例，乏力8例，咽痛0例。金葉敗毒組26例，其中男12例，女14例；年齡(52.42±15.70)歲；發(fā)病到住院時(shí)間10(9，16)d；臨床癥狀，發(fā)熱25例，咳嗽20例，腹瀉10例，呼吸困難5例，胸悶7例，乏力9例，咽痛1例。連花清瘟組26例，其中男11例，女15例；年齡(56.62±11.58)歲；發(fā)病到住院時(shí)間10(8，17)d；臨床癥狀，發(fā)熱25例，咳嗽16例，腹瀉3例，呼吸困難8例，胸悶6例，乏力5例，咽痛1例。3組患者性別、年齡、發(fā)病到住院時(shí)間以及發(fā)病時(shí)臨床癥狀之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有發(fā)熱和呼吸道等癥狀，呼吸道標(biāo)本實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測新型冠狀病毒核酸陽性，影像學(xué)檢查可見肺炎表現(xiàn)的確診病例即可診斷為普通型新型冠狀病毒肺炎患者。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合普通型新型冠狀病毒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲；住院治療時(shí)間>7 d。

排除標(biāo)準(zhǔn)：輕型、重型及危重型新型冠狀病毒肺炎患者；合并惡性腫瘤、精神疾病或嚴(yán)重肝、腎及血液系統(tǒng)疾病等；孕產(chǎn)婦或哺乳期婦女。

1.4 治療方法

所有患者均采用常規(guī)西醫(yī)治療，在此基礎(chǔ)上按照治療方法不同，分為金葉敗毒組26例，連花清瘟組26例和常規(guī)治療組26例。

常規(guī)治療組參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》[5]中推薦用藥進(jìn)行選擇，使用藥物包括抗病毒(阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、奧司他韋)、抗感染(莫西沙星、頭孢類藥物)、激素(甲潑尼龍)及輔助支持藥物(丙種球蛋白)等，同時(shí)根據(jù)病情給予護(hù)肝(甘草酸二銨)、護(hù)胃(質(zhì)子泵抑制劑)及營養(yǎng)支持治療等。

金葉敗毒組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予金葉敗毒顆粒(同濟(jì)醫(yī)院藥劑科提供，生產(chǎn)批號2020013002)，10 g/袋，1袋/次，3次/d，溫水沖服，主要成分包括金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草等。

連花清瘟組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予連花清瘟膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號A2001082)，0.35 g/粒，4粒/次，3次/d，口服，主要成分包括連翹、金銀花、炙麻黃、炒杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天等。

要求所有患者用藥至少7 d，并收集患者治療后至少7 d的臨床資料。

1.5 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

比較3組患者體溫復(fù)常時(shí)間，指服用藥物開始到體溫降至37.2 ℃及以下且沒有再升高的時(shí)間。

比較3組患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，指患者從發(fā)現(xiàn)咽拭子2019-nCoV核酸陽性至住院復(fù)查咽拭子核酸陰性連續(xù)出現(xiàn)2次以上，以第一次轉(zhuǎn)陰時(shí)間與首次陽性時(shí)間間隔即為轉(zhuǎn)陰時(shí)間[6]。

比較3組患者住院時(shí)間，指患者從入院治療到出院所用天數(shù)。

比較3組患者肺部CT改善情況，指從患者入院時(shí)肺部CT與治療后復(fù)查肺部CT對比情況。CT診斷參照文獻(xiàn)[7]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，根據(jù)CT報(bào)告結(jié)果分為明顯好轉(zhuǎn)、部分好轉(zhuǎn)、無變化和進(jìn)展。

比較3組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、炎性指標(biāo)等，監(jiān)測用藥安全性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

入院時(shí)，金葉敗毒組患者血常規(guī)整體水平在正常范圍之內(nèi)，而連花清瘟組、常規(guī)治療組淋巴細(xì)胞數(shù)較正常范圍偏低。金葉敗毒組谷丙轉(zhuǎn)氨酶整體水平較正常范圍偏高，其余各組肝腎功能整體水平均在正常范圍之內(nèi)。各組患者超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及D二聚體較正常范圍升高，與COVID-19相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查趨勢相符合，但是各組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組患者治療前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較{n=26，[M(P25，P75)]}

2.2 治療后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

治療后，各組患者血常規(guī)、肝腎功能整體水平均在正常范圍之內(nèi)，炎性指標(biāo)如超敏C反應(yīng)蛋白整體水平較正常范圍升高，與入院時(shí)相比有下降趨勢，但各組患者之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組患者治療后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較{n=26，[M(P25，P75)]}

2.3 體溫復(fù)常時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間以及住院時(shí)間比較

金葉敗毒組、連花清瘟組患者的體溫復(fù)常時(shí)間和核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較常規(guī)治療組明顯縮短(P<0.05)；金葉敗毒組和連花清瘟組患者體溫復(fù)常時(shí)間和核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。金葉敗毒組患者住院時(shí)間較常規(guī)治療組顯著縮短(P<0.05)；連花清瘟組與金葉敗毒組、常規(guī)治療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組患者體溫復(fù)常時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間以及住院時(shí)間比較

2.4 肺部CT改善情況比較

盡管金葉敗毒組和連花清瘟組肺部CT復(fù)查結(jié)果顯示明顯好轉(zhuǎn)和部分好轉(zhuǎn)例數(shù)較常規(guī)治療組多，但各組患者肺部CT改善情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者肺部CT改善情況比較(n=26，例，%)

3 討論

金葉敗毒顆粒是在古方《醫(yī)宗金鑒》五味消毒飲基礎(chǔ)上，結(jié)合溫病治療經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)中藥藥效學(xué)研究篩選而成，主要由大青葉、金銀花、魚腥草、蒲公英組成[8]。方中金銀花具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱功效，主要用于溫病初起、邪在肺衛(wèi)。大青葉清熱解毒、涼血消斑，多用于溫病入血分、熱毒發(fā)斑。魚腥草能清熱解毒、消癰排膿，治療痰熱咳喘有良好效果，配伍蒲公英清熱解毒、消腫散結(jié)，加強(qiáng)全方清熱解毒作用，同時(shí)能夠改善咽喉腫痛、鼻塞流涕等癥狀。

金葉敗毒顆粒目前主要用于治療臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咽痛、咳嗽、咳痰的風(fēng)溫肺熱病。多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)[9-10]也證實(shí)其對于急性上呼吸道感染有明確療效，同時(shí)具有較好的安全性。我們早期研究[8，11-12]已經(jīng)證實(shí)金葉敗毒顆粒具有抗菌、抗內(nèi)毒素血癥、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等多重作用，也有研究報(bào)道了其抗病毒作用，特別是對于人巨細(xì)胞病毒(HCMV)相關(guān)感染的防治已證實(shí)有顯著效果[13-16]。但是與化學(xué)藥物不同，金葉敗毒顆粒的抗菌、抗病毒作用并非直接表現(xiàn)在對于病原微生物的殺滅或抑制增殖作用，可能是通過調(diào)節(jié)免疫和抗內(nèi)毒素血癥發(fā)揮治療效果[17-18]。而連花清瘟膠囊是根據(jù)中醫(yī)絡(luò)病理論，以《傷寒論》麻杏石甘湯和《溫病條辨》銀翹散為主方配伍而成，具有清瘟解毒、宣肺泄熱的功效，對于如SARS-CoV、甲型H1N1等多種流行性感冒病毒感染有治療作用[19-22]。

此次COVID-19疫情，屬于中醫(yī)“瘟疫”范疇，中醫(yī)認(rèn)為疫癘之氣從口鼻進(jìn)入，首傷肺衛(wèi)，正邪交爭而發(fā)熱，肺氣失宣而發(fā)為咳喘；肺與大腸相表里，部分表現(xiàn)為腹瀉、納差；久之疫邪化熱化毒，痰熱壅肺，耗氣傷陰，甚則內(nèi)陷心包，陰陽欲絕，預(yù)后不佳。因此，對于新冠肺炎的救治重點(diǎn)在于早期發(fā)現(xiàn)、早期隔離、早期治療，在短時(shí)間內(nèi)緩解發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)機(jī)體自身清除病毒能力，改善內(nèi)毒素血癥，防止向呼吸衰竭、多器官功能衰竭和炎癥風(fēng)暴的發(fā)展，進(jìn)而達(dá)到提高療效、避免輕癥普通型向重癥危重癥轉(zhuǎn)變、縮短住院治療時(shí)間的目的。

本研究結(jié)果表明，在抗感染、抗病毒、抗炎等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用金葉敗毒顆?；蛘哌B花清瘟膠囊，在體溫復(fù)常時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間均短于單純常規(guī)治療，說明無論是金葉敗毒顆粒還是連花清瘟膠囊均能夠明顯改善患者發(fā)熱癥狀，提高機(jī)體自身清除病毒能力，有利于防止病情惡化，對于患者血常規(guī)、肝腎功能等并未造成不良影響，療效安全可靠。

中醫(yī)藥是我國衛(wèi)生系統(tǒng)的重要組成部分，自古以來對于“疫”病的防治積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。本次疫情發(fā)生以來，國家衛(wèi)生健康委員會多次發(fā)文要求積極發(fā)揮中醫(yī)藥作用，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合，提高救治率。我們的研究從側(cè)面反映了中西醫(yī)結(jié)合治療的獨(dú)特優(yōu)勢，但是我們也應(yīng)看到本次研究為回顧性研究，樣本數(shù)量仍較少，同時(shí)對于其具體作用機(jī)制尚不清楚，仍需廣大醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)一步深入研究證實(shí)。