林佩潔，賴銘瑩

（1. 暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632；2. 暨南大學(xué)附屬深圳市眼科醫(yī)院，廣東 深圳 518040）

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是一種常見的糖尿病眼部并發(fā)癥，是全球成人不可逆性盲的主要原因之一。隨著城市化、老齡化的發(fā)展，以及生活方式、飲食習(xí)慣的改變，我國(guó)糖尿病發(fā)病率日益增加，目前臨床上應(yīng)用的各種治療方法均無法完全阻止病情的發(fā)展，相當(dāng)一部分患者最終仍不可避免走向失明，如何治療DR成為了急需解決的一大難題。過去幾十年來，對(duì) DR 的標(biāo)準(zhǔn)治療為嚴(yán)格的血糖和血壓控制、有效的視網(wǎng)膜光凝和玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)。雖然已經(jīng)為DR引入了一些新的治療方法（例如玻璃體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑和新的類固醇），但多達(dá)50%的患者藥物治療效果不佳，這也迫切需要我們開辟新的藥物治療途徑。

紅景天是景天科草本或亞灌木植物，生長(zhǎng)在高山地區(qū)，廣泛分布于中國(guó)東北和西藏。紅景天作為傳統(tǒng)中藥，其藥理作用早在《四醫(yī)典》中就有所記載，該中藥有效成分包含紅景天芬、紅景天任、紅景天苷、紅景天素等。其中，紅景天苷是其主要的活性成分，研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷具有抗衰老、抗炎癥、抗氧化、抗癌和神經(jīng)保護(hù)活性，具有多種臨床藥用價(jià)值。

近年來，紅景天苷的研究得到了不斷深入和探索，許多研究表明，紅景天苷在治療糖尿病并發(fā)癥方面具有多種生物活性作用，提供了新的藥物治療前景?，F(xiàn)就紅景天苷治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中醫(yī)理論

紅景天中藥多由景天科植物大花紅景天的干燥根和根莖炮制而成，其性味甘，苦，平。DR在中醫(yī)理論基礎(chǔ)中以氣陰兩虛為本，目絡(luò)瘀阻為標(biāo)，而中藥學(xué)記載紅景天具有“補(bǔ)氣清肺；益智養(yǎng)心；收澀止血；散瘀消腫”虛實(shí)兼治的功效。因此，紅景天適用于改善糖尿病患者眼部缺血缺氧的狀態(tài)。

2 對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物控制作用

2.1 修復(fù)胰腺功能，降低血糖作用。根據(jù)血管類型不同，糖尿病血管并發(fā)癥可分為大血管病變和微小血管病變，前者包括糖尿病性冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管疾病和外周血管疾病，后者包括糖尿病腎病、DR、糖尿病神經(jīng)病變和糖尿病心肌病。高血糖作為糖尿病血管病變的基本誘因，可引起機(jī)體糖代謝、脂代謝紊亂，并通過多羥基化代謝途徑、多元醇途徑激活及晚期糖基化終末產(chǎn)物形成等多種通路引起全身血管損傷。而在DR治療中，紅景天可通過直接降低全身血糖水平，從而對(duì)視網(wǎng)膜血管起到一定保護(hù)作用。高靜媛等[1]研究表明，紅景天苷能夠以濃度依賴的方式降低糖尿病大鼠的空腹血糖和餐后2小時(shí)血糖水平，從而顯著提高糖尿病大鼠的糖耐量水平。

2.2 抗氧化作用，減輕氧化應(yīng)激損傷。高血糖通過激活多元醇、非酶糖基化終末產(chǎn)物、蛋白激酶C等多個(gè)作用途徑，引起糖尿病性異常代謝。在糖尿病高糖環(huán)境中，機(jī)體內(nèi)環(huán)境氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，引起過氧化物的產(chǎn)生率相對(duì)增加，而氧化產(chǎn)物的清除率相對(duì)降低，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。其中線粒體產(chǎn)生過量活性氧，是DR發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。基于上述機(jī)制，糖尿病患者視網(wǎng)膜細(xì)胞、毛細(xì)血管細(xì)胞中活性氧含量不斷升高，增加的活性氧可進(jìn)一步干擾細(xì)胞代謝通路，損傷線粒體DNA和蛋白，誘導(dǎo)糖尿病性視網(wǎng)膜氧化應(yīng)激損傷。此外，NADPH氧化酶代謝和脂肪酸代謝也是過量的活性氧產(chǎn)生的來源。因此，抗氧化劑可用于預(yù)防或減輕慢性高血糖的不良反應(yīng)。

陳子微等[2]曾報(bào)道，紅景天苷可以減輕人體臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，顯著提高細(xì)胞活力，抑制高血糖誘導(dǎo)地MDA釋放、活性氧的產(chǎn)生和活性caspase3蛋白表達(dá)，上調(diào)一氧化氮和鈣離子的釋放，增強(qiáng)鈣調(diào)蛋白、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶IIδ、內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)和eNOS ser 1177磷酸化，表明其作用機(jī)制與激活Ca2+/CaM/CAMKIIδ/eNOS途徑相關(guān)。

2.3 抗炎癥、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，改善眼底微循環(huán)。DR視網(wǎng)膜缺血、缺氧過程中，高血糖、糖基化終末產(chǎn)物、氧化應(yīng)激等誘因，可正反饋激活一系列生化過程，誘導(dǎo)細(xì)胞因子表達(dá)，引起細(xì)胞生長(zhǎng)因子（如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）等）和炎癥細(xì)胞因子（如TNF-α、IL-1β等）在視網(wǎng)膜表達(dá)增加，從而使微血管損傷、新生血管形成。其中，VEGF參與視網(wǎng)膜微血管病變發(fā)生發(fā)展的重要過程并起到關(guān)鍵作用。作為一種特異性細(xì)胞因子，VEGF引起視網(wǎng)膜血管通透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障遭到破壞，進(jìn)而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和新生血管形成，使視網(wǎng)膜出現(xiàn)典型的DR 特征。因此，研究抑制VEGF產(chǎn)生的藥物，并將其應(yīng)用于DR的治療具有重要的意義。

趙紅姝等[3]使用高山紅景天組方治療早期DR大鼠體重、血糖下降，而視網(wǎng)膜中VEGF表達(dá)減少，推測(cè)高山紅景天組方可通過下調(diào)VEGF表達(dá)進(jìn)而抑制視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展。此外，有研究表明紅景天苷在DR中發(fā)揮抗炎作用，其具體機(jī)制待進(jìn)一步研究。

2.4 清除有害神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)視網(wǎng)膜細(xì)胞的保護(hù)作用。以往的研究大多認(rèn)為DR是糖尿病性微血管病變，血管異常改變繼而引起視網(wǎng)膜神經(jīng)的改變。近來研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病視網(wǎng)膜微血管病變發(fā)生前，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞就已經(jīng)出現(xiàn)了病理變化。其中，Müller細(xì)胞是視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的主要構(gòu)成部分，作為維持視網(wǎng)膜完整性的重要組件，其功能異常與多種視網(wǎng)膜疾病包括DR在內(nèi)密切相關(guān)。在正常情況下，Müller細(xì)胞中很少見到GFAP表達(dá)；當(dāng)視網(wǎng)膜受到外界刺激發(fā)生損傷時(shí)，早期可發(fā)現(xiàn)Müller細(xì)胞中GFAP表達(dá)上調(diào)，且該表達(dá)發(fā)生在微血管病變之前。另一方面，Müller細(xì)胞受損時(shí)其表面的谷氨酸/天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLAST）異常，谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受阻，無法經(jīng)谷氨酸胺合成酶轉(zhuǎn)化成無毒的谷氨酰胺，可引起視網(wǎng)膜谷氨酸濃度增高。而谷氨酸作為視網(wǎng)膜主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞造成顯著毒性作用。因此，研究保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)的藥物在DR治療中具有重要意義。

古愛平等[4]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)糖尿病大鼠注射大株紅景天注射液可顯著減少視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，紅景天治療組大鼠的Müller細(xì)胞中VEGF和GFAP表達(dá)下降，而GLAST表達(dá)增加，推測(cè)紅景天注射液可減少M(fèi)üller細(xì)胞損傷，而紅景天苷在其中的具體作用尚無明確報(bào)道。

3 安全性和毒性

紅景天是一種較為安全有效的常用中草藥。研究表明[5]，紅景天苷不會(huì)對(duì)母體或胚胎產(chǎn)生毒性，在分別使用0.5，0.25和0.125 g/kg藥物劑量的SD大鼠中未發(fā)現(xiàn)致畸作用。在Ames實(shí)驗(yàn)、反向突變實(shí)驗(yàn)、染色體畸變實(shí)驗(yàn)和小鼠微核實(shí)驗(yàn)中結(jié)果均表明[6-9]，在臨床劑量（150 mg/60 kg/天）下，紅景天苷不具有遺傳毒性。60例乳腺癌的病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，予有效劑量的紅景天苷（600 mg/kg/天）治療過程中，未出現(xiàn)臨床不良事件。因此，紅景天作為臨床用藥具有一定的安全性。在毒性研究中沒有觀察到不良反應(yīng)，仍還需要進(jìn)行長(zhǎng)期毒性研究，以驗(yàn)證長(zhǎng)期使用的安全性。

4 結(jié)論與展望

本綜述總結(jié)了紅景天苷治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛在藥理作用及其可能的機(jī)制作用。這些研究表明，紅景天苷在治療糖尿病并發(fā)癥方面具有多種生物活性作用，在改善糖尿病視網(wǎng)膜病變方面具有很大潛力，其作用包括降低血糖、抑制氧化應(yīng)激、調(diào)控細(xì)胞因子、改善眼底微循環(huán)及視網(wǎng)膜細(xì)胞保護(hù)作用。紅景天苷為治療糖尿病視網(wǎng)膜病變提供了新的藥物治療前景。然而，明確的靶向蛋白分子仍不清楚，臨床實(shí)驗(yàn)仍不充分，仍有望進(jìn)一步明確紅景天苷在治療糖尿病視網(wǎng)膜病變方面可能具有的多靶點(diǎn)效應(yīng)的精確機(jī)制，并對(duì)其應(yīng)用和療效深入探索。