劉彬，羅京，徐鵬遠(yuǎn)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650101)

1 膽固醇結(jié)石形成機(jī)制

隨著人們生活質(zhì)量改善以及膳食模式的變化，膽石癥患者逐年增加[3]。膽固醇結(jié)石形成機(jī)制較為復(fù)雜，尚未完全了解其具體致病機(jī)制，目前已知主要有以下幾種機(jī)制。如膽固醇超飽和和熱力學(xué)失衡、膽囊運(yùn)動(dòng)功能障礙、膽固醇代謝紊亂代謝紊亂綜合征、微泡穩(wěn)態(tài)失衡與動(dòng)力學(xué)失衡、腸道菌群失調(diào)等等，有研究表明，載脂蛋白基因、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、膽囊收縮素A受體基因等基因與膽囊結(jié)石的成因也具有很大關(guān)系[4]。膽石癥的形成與飲食、生活習(xí)慣、性別差異也有一定關(guān)聯(lián)。現(xiàn)就上述主要機(jī)制進(jìn)行綜述。

1.1 飲食

隨著人們生活質(zhì)量改善，膳食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，膽石癥的發(fā)病率有所增加，主要以膽固醇結(jié)石為主[5,6]。多國(guó)大型流行病學(xué)研究證實(shí)膽石癥與高熱卡、低營(yíng)養(yǎng)、低纖維飲食和缺乏微量元素這種飲食方式息息相關(guān)，飽和反式脂肪酸攝入過量可能導(dǎo)致膽石癥形成[7]。有研究表明鞘磷脂的攝入會(huì)影響膽固醇的熱力學(xué)活性，使得膽固醇在腸道的吸收減少，繼而影響結(jié)石的形成[8]。

1.2 性別因素

性別差異可能導(dǎo)致膽石癥患者血脂水平差異，其原因可能為女性較高的雌激素水平可增加膽汁中膽固醇濃度，并且抑制膽汁酸自身活性，發(fā)生膽汁淤積，這是膽石癥形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[9]。

1.3 膽固醇超飽和和熱力學(xué)失衡

膽固醇超飽和、成核因子致微泡穩(wěn)態(tài)失衡、膽汁纖溶系統(tǒng)紊亂是目前膽固醇結(jié)石形成極為重要的環(huán)節(jié)[10]。膽汁酸和磷脂是脂溶性膽固醇的重要載體，膽固醇與之結(jié)合后會(huì)形成微膠粒以及微泡來保持溶解狀態(tài)，避免析出[11]。膽鹽-膽固醇-磷脂三者可以相互聚合，聚合后形成一種特殊微膠粒，而膽固醇與磷脂結(jié)合形成一種特殊的復(fù)合微泡，這樣形成的微膠粒和復(fù)合微泡可以互相轉(zhuǎn)換同時(shí)也可以保持動(dòng)態(tài)平衡。并且，膽汁酸鹽和磷脂對(duì)膽固醇溶解度有限，膽固醇濃度過飽和則析出，成為膽固醇結(jié)晶。膽固醇相對(duì)過多或膽汁酸和磷脂過少，導(dǎo)致膽汁成分比例失調(diào)，這是膽固醇結(jié)石形成的重要因素[11]。

1.4 膽囊運(yùn)動(dòng)功能障礙

膽囊收縮功能離不開迷走神經(jīng)肝膽支的支配[12]。在胃切除術(shù)后若損傷迷走神經(jīng)肝膽支，膽囊收縮功能障礙，促膽結(jié)石形成[13]。在對(duì)動(dòng)物行胃切除手術(shù)時(shí)保留動(dòng)物的迷走神經(jīng)肝膽支與未保留迷走神經(jīng)肝膽支的動(dòng)物相比膽囊結(jié)石的發(fā)生率明顯要低[14]。因此我們?cè)趯?duì)患者行胃部手術(shù)時(shí)盡量避免對(duì)迷走神經(jīng)肝膽支的損傷，保證患者膽囊功能的正常，降低膽石癥發(fā)生幾率。

1.5 膽固醇代謝紊亂

肝臟功能代謝與人體內(nèi)正常的膽固醇的代謝與合成、分解、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)等相關(guān)代謝步驟密不可分。(1)機(jī)體內(nèi)乙酰輔酶(Acetyl-CoA)經(jīng)多步反應(yīng)后生成膽固醇，他汀類藥物通過降低膽固醇合成的限速酶活性，從而減少膽固醇的生成[15]。(2) 膽固醇7α-羥化酶 (cholesterol 7α-hydroxylase，CYP7A1) 活性可降低體內(nèi)膽固醇濃度，機(jī)體內(nèi)的膽汁酸是膽固醇的分解產(chǎn)物，參與膽汁酸腸肝循環(huán)[16]。(3) 此外，抑制膽固醇在體內(nèi)的吸收，同時(shí)加速膽固醇的代謝排泄來降低膽固醇在膽結(jié)石患者體內(nèi)的含量。此外，膽固醇在腸道吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)主要由核受體家族成員肝臟X受體(LXRs)調(diào)控，膽固醇回收、運(yùn)輸、和排出相關(guān)基因的表達(dá)離不開激活的LXRs[17]。

1.6 代謝紊亂綜合征

患者自身機(jī)體代謝的紊亂導(dǎo)致體內(nèi)生成的膽固醇較前增加，由于膽固醇增加使得體內(nèi)的膽汁酸生成過程也受到相應(yīng)的抑制，這就使得膽固醇在機(jī)體內(nèi)的絕對(duì)含量增加，膽固醇結(jié)石患病幾率也相應(yīng)增加[18]。此外，膽囊息肉和膽囊結(jié)石的發(fā)生也密不可分，這是因?yàn)槟懩覂?nèi)多余的膽固醇結(jié)晶會(huì)在膽囊內(nèi)部粘膜表面附著[19]。有研究表明，瘦素水平變化可以調(diào)節(jié)膽汁各組分占比，可降低膽固醇結(jié)石的發(fā)生率[20]。因此，代謝紊亂影響了膽固醇的正常代謝進(jìn)程，而膽固醇代謝異常也可反過來影響機(jī)體的整體代謝進(jìn)程，這種調(diào)節(jié)機(jī)制影響人體內(nèi)膽固醇的總含量。

1.7 微泡穩(wěn)態(tài)失衡與動(dòng)力學(xué)失衡

單層微泡與膽汁酸結(jié)合后生成微膠粒，這是膽固醇的穩(wěn)定載體。膽汁中的膽固醇占比過高，兩種載體占比相對(duì)較低，單層微泡轉(zhuǎn)變成容易破裂的復(fù)合微泡，并釋放其內(nèi)部的膽固醇，膽固醇占比增高，容易析出結(jié)晶。膽鹽可以調(diào)節(jié)單層微泡與微膠粒之間的動(dòng)態(tài)平衡，在膠粒狀態(tài)下，膽固醇會(huì)以相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)存在于膠粒中，通過微膠粒使膽固醇得到有效的溶解，不易析出[21]。同時(shí)，微泡也是膽固醇結(jié)晶析出的場(chǎng)所之一，并且存在于微膠粒中的膽固醇不會(huì)直接聚合形成膽固醇結(jié)晶。微泡的存在使得膽汁中多余的膽固醇也不容易析出形成結(jié)晶。膽固醇過飽和狀態(tài)僅僅是膽固醇結(jié)石形成機(jī)制的冰山一角?？赡芷渌拇俪珊艘蜃右矃⑴c了膽固醇的結(jié)晶、析出過程[21]。目前已公認(rèn)的促成核蛋白包括包括刀豆凝集素A結(jié)合蛋白和非刀豆凝集素A結(jié)合蛋白[22]。抑成核蛋白則包括磷脂酶A2、載脂蛋白A1以及膽汁分泌性IgA等等也參與成石過程[23]。促成核與抑成核蛋白擁有疏水性和親水性的特性，可調(diào)節(jié)微泡和微膠粒的穩(wěn)定性，還可以干擾微泡和微膠粒對(duì)膽固醇的溶解，即促成核與抑成核作用。也有研究表明凝血激活失衡、膽固醇相關(guān)蛋白也與膽固醇結(jié)石的發(fā)生有著密切的關(guān)系[24]。但對(duì)凝血激活失衡及膽固醇蛋白這兩種機(jī)制尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。

1.8 基因

在1995年膽石癥基因-Lith1首次進(jìn)入人們對(duì)視野，后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)基因，三磷酸結(jié)合盒(ATPbindingcassette，ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)基因；ABCG58基因及線粒體基因都與膽囊結(jié)石的形成密切相關(guān)，就目前發(fā)現(xiàn)的基因致病而言，膽石癥可能是多個(gè)基因相互作用的結(jié)果，這也為闡明膽囊結(jié)石發(fā)病機(jī)制的基因?qū)用嫣峁┬碌乃悸?，未來可能在基因方面進(jìn)行調(diào)控，減少膽囊結(jié)石的發(fā)病率[4]。

1.9 腸道菌群失調(diào)

近年來，微創(chuàng)內(nèi)鏡保膽取石術(shù)在我國(guó)逐漸普及，該術(shù)式可對(duì)符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的患者保留健康的膽囊[25]。膽囊切除術(shù)后患者患腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，這可能是膽囊切除術(shù)后膽汁直接暴露并且長(zhǎng)期刺激腸道所導(dǎo)致[26]。腸道微生物對(duì)人類極為重要。例如，人體糞便中的細(xì)菌數(shù)量可達(dá)1×1013～1×1014個(gè)/g。在膽石癥患者腸道中的微生物種類達(dá)500 種以上[27]。腸道微生態(tài)失衡會(huì)引起許多急慢性疾病的發(fā)生和發(fā)展[28]。菌群結(jié)構(gòu)與穩(wěn)態(tài)可以調(diào)節(jié)腸道膽汁酸總含量及成分變化，而膽汁酸在機(jī)體內(nèi)的代謝合成也受菌群變化的調(diào)節(jié)[29]。腸道菌群的結(jié)構(gòu)與組成受多種因素的影響，比如在膽囊切除術(shù)后，腸道的菌群變化明顯，其中擬桿菌門顯著增加。因此，糞便膽汁酸的含量可能反映了與膽囊結(jié)石形成相關(guān)的異常膽汁酸代謝，而不是膽囊結(jié)石形成之后的癥狀。膽囊切除后，進(jìn)入腸道的初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)變成次級(jí)膽汁酸，反復(fù)的刺激腸道使得結(jié)腸的上皮細(xì)胞出現(xiàn)不典型增生，這與結(jié)腸癌的發(fā)生有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌患者腸道中擬桿菌門細(xì)菌也同樣增多，這說明腸道菌群、膽汁酸和腸道之間的相互作用與結(jié)腸癌的發(fā)生有著密切的聯(lián)系[30]。在嚙齒動(dòng)物中，更高濃度的膽汁酸在結(jié)腸內(nèi)增加大量的厚壁菌門的一些成員，特別是7α-dehydroxylating物種[31]。但擬桿菌門和其他厚壁桿菌物種的豐度會(huì)相對(duì)下降[32]。對(duì)膽囊切除手術(shù)前后腸道膽汁酸和腸道的菌群進(jìn)行了對(duì)比分析。膽結(jié)石患者術(shù)后糞便腸道膽汁酸的總濃度更高，但是糞便膽汁酸的組成卻沒有變化[6]。微生物的多樣性反而降低，同時(shí)腸道內(nèi)有益菌屬Roseburia減少，未培養(yǎng)的Oscillospira菌屬富集。而Oscillospira的增加似乎得益于腸道中膽汁酸濃度的增加，而這一微生物增加是否是膽結(jié)石形成的標(biāo)志物之一以及對(duì)腸道菌群整體構(gòu)成的影響需要我們進(jìn)一步研究[33]。此外，在嚙齒隊(duì)伍模型中，Roseburia的增加與飲食誘導(dǎo)的肥胖的保護(hù)相關(guān)，并且對(duì)farnesoidX受體(FXR)有依賴性。重要的是膽汁酸是FXR的配體，已知其通過該受體對(duì)腸道上皮完整性和代謝產(chǎn)生有益結(jié)果。盡管膽結(jié)石患者體內(nèi)膽汁酸水平較高，但是這些FXR介導(dǎo)的并且依賴于Roseburia的代謝途徑在膽結(jié)石患者體內(nèi)可能缺乏。

2 討論小結(jié)

目前膽石癥具體發(fā)病機(jī)制依然不明確，為多因素相互作用的結(jié)果。如膽固醇超飽和和熱力學(xué)失衡、膽囊運(yùn)動(dòng)功能障礙、膽固醇代謝紊亂、微泡穩(wěn)態(tài)失衡與動(dòng)力學(xué)失衡、腸道菌群失調(diào)等等，基因也參與了膽石癥形成過程，如載脂蛋白基因、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體基因、膽囊收縮素A受體基因等。最近的研究表明腸道菌群與膽石癥的發(fā)生于發(fā)展有著巨大關(guān)聯(lián)，腸道菌群失調(diào)可能是膽石癥形成的原因之一，而非膽囊結(jié)石形成之后的結(jié)果。因此，我們是否能夠通過運(yùn)動(dòng)，改變飲食方式以及藥物來調(diào)控腸道菌群，從而降低膽囊結(jié)石發(fā)病率？或者是降低“保膽”患者術(shù)后結(jié)石再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？其中腸道菌群致膽囊結(jié)石的具體機(jī)制仍然不清，這也是我們今后的研究重點(diǎn)之一。只有深入了解膽石癥致病機(jī)制，才能最大限度的控制膽固醇結(jié)石的發(fā)生。