李涵，李興昶，鄭偉，賴建平

(三峽大學(xué)人民醫(yī)院宜昌市第一人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443000)

0 引言

《2020年全球癌癥報(bào)告》[1]指出，肺癌是全球最常見的癌癥類型，2018年全球肺癌新增病例210萬，死亡病例180萬，其發(fā)病率及死亡率已高達(dá)全球癌癥發(fā)病率及死亡率的11.6%及18.4%，肺癌已成為男性死亡的首要原因，而其在女性癌癥死亡中也位居前三。2019年國家癌癥中心[2]指出我國2015年新發(fā)肺癌病例約為78.7萬例，死亡病例約為63.1萬例，發(fā)病率及死亡率為57.26/10萬、45.87/10萬，肺癌已位居我國癌癥發(fā)病及死亡之首位。肺癌分原發(fā)型及繼發(fā)型，繼發(fā)型肺癌即肺轉(zhuǎn)移瘤。原發(fā)性肺癌發(fā)病原因與吸煙、遺傳、職業(yè)與環(huán)境因素、電離輻射等相關(guān)[3]。繼發(fā)型肺癌與腫瘤特殊的生物學(xué)屬性及肺內(nèi)特殊的微環(huán)境有關(guān)，同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道肺部是癌癥性病變主要的轉(zhuǎn)移靶器官，疾病進(jìn)展中，約30%-40%癌癥患者會出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移，成為肺轉(zhuǎn)移瘤[4,5]。且相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了由于肺循環(huán)壓力低，血流相對緩慢，且存在肺動脈和支氣管動脈雙重供血，癌細(xì)胞得以存活生長[6,7]；張華鋒，Maru，Schild等[8-10]也指出癌癥的特殊生物學(xué)特性及肺內(nèi)特殊的微環(huán)境促進(jìn)轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞在肺內(nèi)生長及定居，且免受免疫監(jiān)視。目前肺癌常用的治療方式包括手術(shù)、放化療、靶向治療等。三維適形性放療以其特有的優(yōu)勢近年來發(fā)展較快，并得到廣泛認(rèn)可，而放射性碘125粒子組織間植入治療是在傳統(tǒng)放療方式上發(fā)展而來的一種組織間近距離治療方式。目前國內(nèi)外已將其逐步運(yùn)用臨床中的多種癌癥[11-15]，并取得了較好的療效，其中放射性碘125粒子植入治療在肺癌中則運(yùn)用較為廣泛。

1 碘125粒子植入治療肺癌的機(jī)制

碘125是一種放射性核素，能釋放低能γ射線，平均能量為27.4-35.1keV，最大輻射半徑為17mm，半衰期為60.2d。碘125粒子是通過將放射性核素碘125鍍于內(nèi)核材料銀絲表面，再用與人體組織相容性較好的鈦管或鈦基鎳管作為外包殼裝載鍍有放射性核素碘125核素的銀絲制作而成[16]。碘125粒子產(chǎn)生的低能γ射線，能破壞癌細(xì)胞核的DNA雙鏈，干擾癌細(xì)胞的有絲分裂，阻礙癌細(xì)胞的增殖，進(jìn)而使癌細(xì)胞凋亡。其破壞癌細(xì)胞DNA雙鏈的機(jī)制一是其發(fā)射的俄歇電子的直接損害，二是俄歇電子與水反應(yīng)產(chǎn)生的可擴(kuò)散自由基的間接損害，三是通過從相鄰殘基的共價(jià)鍵上剝離電子，使殘留的高正電荷碲子原子的電荷中和作用[17]。也有研究指出[18]DNA甲基化是一種重要的表觀遺傳學(xué)改變，通過DNA甲基化可以顯著改變抑癌基因的表達(dá)和細(xì)胞周期調(diào)控，碘125粒子誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡并改變DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，抑制了癌癥生長并減小了癌癥體積。

2 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的方式

2.1 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮徒手穿刺碘125粒子植入

徒手穿刺進(jìn)行粒子植入是一種傳統(tǒng)方式。利用治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)，將患者術(shù)前一周內(nèi)按要求體位拍攝的胸部CT增強(qiáng)圖像導(dǎo)入，并進(jìn)行靶區(qū)勾畫及危險(xiǎn)器官勾畫，確定粒子活度及處方劑量，設(shè)計(jì)穿刺路徑、角度、針道數(shù)、粒子分布情況及粒子數(shù)等。術(shù)前做好病人及醫(yī)療器械的相關(guān)準(zhǔn)備。術(shù)中利用CT引導(dǎo)按術(shù)前計(jì)劃進(jìn)行穿刺粒子植入，根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行術(shù)中優(yōu)化。術(shù)后進(jìn)行劑量驗(yàn)證。此方式操作難度大，很大程度上依賴于操作醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)及熟練度，術(shù)后也常會引起相應(yīng)的并發(fā)癥，且因徒手操作，術(shù)中實(shí)際設(shè)計(jì)常難以與術(shù)前計(jì)劃達(dá)到一致，故術(shù)后驗(yàn)證會出現(xiàn)局部靶區(qū)劑量不足或過高等情況，在一定程度上影響了治療的效果。

2.2 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮3D打印模板輔助穿刺碘125粒子植入

隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)其已與臨床接軌，利用3D打印模板為我們提供便利的同時(shí)也提高了操作的精確性及規(guī)范性。如今3D打印模板已逐漸廣泛用于碘125粒子植入治療癌癥的操作中，國內(nèi)外已有文章報(bào)道了其在肺癌中的運(yùn)用[19-22]并取得了很好的效果。3D打印模板分3D打印共面模板 (3D-printing coplanar template，3D-PCT)和 3D 打印非共 面 模 板 (3D-printing non-coplanar template，3D-PNCT)即個(gè)性化模板。與徒手穿刺粒子植入術(shù)前準(zhǔn)備不同的是利用3D打印模板需要術(shù)前根據(jù)患者癌癥的部位及形態(tài)進(jìn)行模板類型選擇并設(shè)計(jì)打印。3D-PCT上所有的針道平行，角度一致，處于同一平面，適用于全部針道可平行插入部位的較規(guī)則的癌癥治療，3D-PNCT是根據(jù)癌癥部位及形態(tài)設(shè)計(jì)的個(gè)性化模板，適用于插入針道不平行，不在同一平面及癌癥形態(tài)不規(guī)則者。3D打印模板的運(yùn)用實(shí)現(xiàn)了不同部位、不同形態(tài)癌癥粒子植入治療的最佳適形性[23]，使粒子植入更加準(zhǔn)確，縮短了手術(shù)時(shí)間，減少了術(shù)中調(diào)針次數(shù)，從而減少了因術(shù)中重復(fù)穿刺而引起的并發(fā)癥[24]，方便了術(shù)中操作的同時(shí)提高了操作的精確性、規(guī)范性及安全性。同時(shí)，Ji，Zhao等[21,24,25]的相關(guān)研究也表明利用3D打印模板能保證術(shù)前計(jì)劃與術(shù)后驗(yàn)證劑量的相對一致性，從而確保了相應(yīng)的療效。

3 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的適應(yīng)癥

3.1 原發(fā)性肺癌的適應(yīng)癥

(1)病理診斷已明確；(2)患者不能耐受或拒絕手術(shù)、外放療等治療方式或手術(shù)、外放療、化療等治療后有殘留或進(jìn)展；(3)患者身體一般情況可，卡氏功能評分(karnofsky performance statue，KPS)＞60 分，預(yù)計(jì)生存期≥ 3個(gè)月；(4)癌癥最大直徑≤7cm；(5)有合適的穿刺路徑；(6)無明顯出血傾向及高凝狀態(tài)者。

3.2 肺轉(zhuǎn)移瘤的適應(yīng)癥

(1)病理診斷確實(shí)為肺轉(zhuǎn)移瘤；(2)不適合外科手術(shù)或患者不能耐受或拒絕外放療等治療方式，或其他治療方式療效欠佳者；(3)身患者體一般情況可，卡氏功能評分(KPS)＞60分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；(4)有合適的穿刺路徑；(5)癌癥最大直徑≤5cm；(6)單側(cè)癌癥個(gè)數(shù)≤3個(gè)；(7)無明顯出血傾向及高凝狀態(tài)者。

4 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的禁忌癥

4.1 絕對禁忌癥

(1)患者有嚴(yán)重凝血功能障礙，血小板＜50×109/L和凝血功能嚴(yán)重紊亂(凝血酶原時(shí)間＞18s，凝血酶原活動度＜40%)，抗凝治療和(或)血小板藥物應(yīng)在粒子植入前至少停用一周左右；(2)患者一般情況極差或惡病質(zhì)，伴有主要器官功能衰竭或嚴(yán)重不全者；(3)嚴(yán)重糖尿病者；(4)癌癥及穿刺部位皮膚破潰者；(5)粒子植入病灶同側(cè)惡性胸腔積液未很好控制者；(6)重度咳嗽，且用藥物無法緩解者；(7)無合適穿刺路徑者。

4.2 相對禁忌癥

(1)全身廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月者；(2)處于感染期、免疫力低下期者。

5 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的療效及安全性

近年來碘125粒子植入治療癌癥在肺癌中運(yùn)用較為廣泛，特別是對非小細(xì)胞肺癌，不少文獻(xiàn)報(bào)道了此種新興治療方式在肺癌治療中的療效及安全性。Zhao等[26]對26例非小細(xì)胞肺癌I-III期的老年患者進(jìn)行了CT引導(dǎo)下碘125粒子植入治療，14例中央型肺癌，12例周圍型肺癌，中位隨訪時(shí)間9.4個(gè)月(3-31個(gè)月)。隨訪6個(gè)月，完全緩解11例(42.3%)，部分緩解 9例 (34.6%)，穩(wěn)定 4例 (15.4%)，進(jìn)展 2例 (7.7%)。6個(gè)月客觀緩解率和局部控制率分別為76.9%和92.3%。平均總生存期為(11.7±7.6)個(gè)月，半年和1年生存率分別為90.1%和73.3%。術(shù)后4周內(nèi)咳嗽癥狀明顯緩解率84.2%，哮喘明顯緩解率60%，胸痛緩解率100%。術(shù)后發(fā)生氣胸6例、咯血4例、皮下出血1例、血胸1例、粒子移位1例。Kou等[15]對24名晚期肺癌患者進(jìn)行了CT引導(dǎo)下碘125粒子植入治療，其中19例為原發(fā)性肺癌，5例為肺轉(zhuǎn)移瘤，術(shù)后3個(gè)月客觀緩解率及局部控制率分別為50.0%和100%，術(shù)后6個(gè)月客觀緩解率及局部控制率分別為50.0%和33.3%，術(shù)后12個(gè)月客觀緩解率及局部控制率分別為91.7%和75.0%。術(shù)后發(fā)生氣胸4例、咯血3例、粒子移位2例，未發(fā)生其他并發(fā)癥。王一青等[27]對103例肺癌患者進(jìn)行CT引導(dǎo)下碘125粒子植入治療，其中晚期肺癌78例，肺轉(zhuǎn)移瘤25例，總體患者中位生存時(shí)間為13.3個(gè)月，術(shù)后1年生存率約為78.1%，術(shù)后2年生存率約為56.1%。晚期肺癌患者中位生存時(shí)間為13.4個(gè)月，肺轉(zhuǎn)移癌患者中位生存時(shí)間為10.1個(gè)月。術(shù)后發(fā)生氣胸6例、放射性肺炎2例、胸痛2例、咳出粒子2例、皮下氣腫1例。并發(fā)癥總體發(fā)生率為12.6%，在晚期肺癌組為14.1%，在肺轉(zhuǎn)移瘤組為8%。眾多相關(guān)研究[15，26-28]均表明了CT引導(dǎo)下碘125粒子植入治療肺癌，特別是非小細(xì)胞肺癌，可以明顯提高癌癥的局控率，且并發(fā)癥少并較輕，說明了此種治療方式對肺癌具有很好的療效且能確保安全性，因此CT引導(dǎo)下碘125粒子植入治療肺癌是一種安全、有效的治療方式。

6 CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺碘125粒子植入治療肺癌的劑量研究

碘125粒子植入治療肺癌的療效跟劑量有明顯的相關(guān)性，而不同的文獻(xiàn)中對肺癌的劑量有不同的推薦，北京醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院推薦的劑量為140-160Gy，復(fù)旦大學(xué)推薦的劑量為100-150Gy，廈門市第一醫(yī)院推薦的劑量為110-160Gy[29]。3D打印模板輔助CT引導(dǎo)放射性碘125粒子植入治療癌癥專家共識中指出在對肺癌的劑量上ABS建議處方劑量為80-120Gy[30]，國內(nèi)常用110-160Gy，肺轉(zhuǎn)移灶140-160Gy[31]。關(guān)于肺原發(fā)和轉(zhuǎn)移性癌癥永久性碘125粒子植入的中國專家共識研討會報(bào)告指出推薦劑量為120-160Gy[32]。而Ji等[22]對肺癌的研究中報(bào)道D90＜140Gy和D90≥140Gy患者3年局控率分別為23.1%和54.3%，D90≥140Gy的患者較D90＜140Gy的患者局控率高，并且D90＞170Gy患者1年局控率可達(dá)100%。他們指出劑量越大，局控效果越好，并建議實(shí)體瘤的處方劑量應(yīng)≥140Gy。

7 結(jié)語

肺癌發(fā)病率及死亡率居癌癥的首位，無論是原發(fā)性肺癌的治療和控制還是肺轉(zhuǎn)移瘤的治療和控制均是當(dāng)下的熱點(diǎn)。碘125粒子植入治療肺癌是一種新型、安全、有效且相對簡便的治療方法，其可精確定位種植于癌癥病灶，使病灶區(qū)達(dá)到有效放射劑量，癌癥可以得到較快的殺滅，從而癌癥縮小甚至消失，提高癌癥局部控制率；因其輻射范圍僅17mm，故在對癌癥病灶強(qiáng)力殺滅的同時(shí)避免了對周圍正常組織不必要的損傷，可減少并發(fā)癥的產(chǎn)生；同時(shí)碘125粒子外包殼為與人體組織相容性較好的材料制成，不會產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，可持續(xù)在體內(nèi)發(fā)揮作用直至完全衰減。作為一種微創(chuàng)技術(shù)，其操作方便，對患者操作損傷小，術(shù)后恢復(fù)快?，F(xiàn)提倡癌癥的綜合治療，在手術(shù)為首要治療方式的基礎(chǔ)下，根據(jù)患者病情進(jìn)行合適治療方式互相匹配，如手術(shù)、化療、靶向治療、體外放療、消融治療等這些治療方式間的相互配合，從而得以較好的治療并控制癌癥，提高患者的生活質(zhì)量、局控率及生存期，減少患者的痛苦。如今有很多醫(yī)師將碘125粒子植入治療與其他治療方式聯(lián)合來治療肺癌[33,34]，并取得了較單一治療方式更好的療效，且并發(fā)癥少，保證了療效及安全性，為癌癥的治療提供了一種新的方式。近年國內(nèi)外在碘125粒子植入治療肺癌的研究中主要以非小細(xì)胞癌居多，但對肺轉(zhuǎn)移瘤這一總體研究報(bào)道尚少且缺乏大量的樣本研究觀察。同時(shí)對于碘125粒子植入治療肺癌的劑量有關(guān)專家共識給予了相應(yīng)的處方劑量的建議，但經(jīng)歷近年來的臨床運(yùn)用及實(shí)踐，我們可以發(fā)現(xiàn)處方劑量的波動范圍可以得到進(jìn)一步的精確，而且就目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，給予的均為籠統(tǒng)性的推薦劑量，尚未有文獻(xiàn)對不同條件下的患者的處方劑量給予研究，影響劑量的因素又有哪些，這需要我們進(jìn)一步的深入研究，以確定相對最優(yōu)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，從而規(guī)范臨床運(yùn)用。如今3D打印模板正逐漸用于碘125粒子植入治療，在發(fā)揮其利用價(jià)值的同時(shí)，我們也要關(guān)注到相關(guān)材料的環(huán)保問題。還有一點(diǎn)值得注意的是，碘125粒子由放射性核素制成，其具有放射性，在制備、運(yùn)輸、儲存、運(yùn)用等方面應(yīng)按規(guī)范嚴(yán)格執(zhí)行。雖然碘125粒子植入治療是一種新的發(fā)展趨勢，但并不意味著臨床中我們可以濫用放射性核素治療，在享受其帶來的價(jià)值之際我們不能疏忽其放射性給人們帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。