吳國才

(陽朔縣人民醫(yī)院，廣西 桂林 541900)

0 引言

β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，該類藥物因品種多、臨床療效顯著且不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)被臨床廣泛使用。在臨床實(shí)踐中，有時會遇見雙β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)用的現(xiàn)象，尤其在新生兒科，臨床醫(yī)生經(jīng)常會開具氨芐西林+三代頭孢。但由于沒有相關(guān)的權(quán)威依據(jù)指導(dǎo)合理用藥，不能貿(mào)然質(zhì)疑醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)，這就給很多一線藥師審方帶來困惑。針對雙β-內(nèi)酰胺類能否聯(lián)用這一問題，本文通過檢索近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)、查閱指南、專家共識等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，分析和探討雙β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的合理性，旨在為臨床抗感染治療用藥提供參考，促進(jìn)臨床合理使用抗菌藥物，延緩細(xì)菌耐藥和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 聯(lián)合用藥的理論基礎(chǔ)

隨著病原體的流行趨勢不斷變化，耐藥菌的不斷增加，抗菌藥物的聯(lián)合用藥在臨床上應(yīng)用也越來越廣，聯(lián)合用藥的目的在于提高療效，擴(kuò)大抗菌譜，降低藥物的毒副作用，延緩或避免細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物通過與青霉結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成，從而引起細(xì)菌細(xì)胞死亡而發(fā)揮殺菌作用。β- 內(nèi)酰胺類抗菌藥物與PBPs 結(jié)合數(shù)目不等、結(jié)合力度強(qiáng)弱的差異，使得抗菌藥物表現(xiàn)出不同程度的抗菌作用[1]。當(dāng)兩種作用于不同PBPs 的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合使用時，或者當(dāng)一種對青霉素酶敏感的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物受到另一種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的保護(hù)時，這種協(xié)同作用可能發(fā)生[2]，而另一種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物在產(chǎn)生青霉素酶的菌株中起著β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用，例如，氨曲南可以增強(qiáng)頭孢吡肟對產(chǎn)頭孢菌素酶的銅綠假單胞菌的抗菌活性。這種積極的相互作用似乎歸因于氨曲南保護(hù)頭孢吡肟免受細(xì)胞外頭孢菌素酶水解失活[3]。體外研究表明[4]，氨芐青霉素與其他對青霉素結(jié)合蛋白親和力較高的青霉素和頭孢菌素合用具有協(xié)同作用。對于產(chǎn)金屬酶的腸桿菌科耐藥細(xì)菌，有研究表明[5]氨曲南聯(lián)合頭孢他啶阿維巴坦或氨曲南聯(lián)合美羅培南具有協(xié)同抗菌作用。對產(chǎn)KPC-2 的肺炎克雷伯菌以及多重耐藥的銅綠假單胞菌，研究顯示頭孢他啶聯(lián)合碳青霉烯亦有協(xié)同抗菌作用[6,7]。而另一些研究表明[8]，對于粒缺發(fā)熱的癌癥患者經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療時頭孢他啶聯(lián)合哌拉西林在體外表現(xiàn)出73%的協(xié)同作用而沒有發(fā)現(xiàn)拮抗作用。不同種類的細(xì)菌，如腸桿菌科細(xì)菌可產(chǎn)生一種β-內(nèi)酰胺酶，如果兩種聯(lián)合抗生素中的一種引起β-內(nèi)酰胺酶的誘導(dǎo)，而另一種因酶的數(shù)量增加而失活，則會出現(xiàn)拮抗作用[9,10]。

2 雙β-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療與其他經(jīng)典聯(lián)用對比

目前，臨床常用有較好循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的聯(lián)用方案的是 β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物與氨基糖甙類或大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)用。對于嚴(yán)重的革蘭氏陰性菌感染，雙β-內(nèi)酰胺類抗感染藥物聯(lián)用有時可與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或者聯(lián)合氟喹諾酮類藥物治療相媲美，在某些情況下，數(shù)據(jù)表明雙β-內(nèi)酰胺治療比β-內(nèi)酰胺與氨基糖苷聯(lián)合方案具有更好的療效和更少的耳腎毒性[11]。薈萃分析顯示[12]：雙β-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療與β-內(nèi)酰胺聯(lián)合氨基糖苷治療革蘭氏陰性菌的療效和安全性相當(dāng)。雙β-內(nèi)酰胺治療和青霉素-氨基糖苷聯(lián)合治療是青霉素敏感的糞腸球菌感染性心內(nèi)膜炎(EFIE)的一線治療方案，雙β-內(nèi)酰胺方案治療EFIE 安全有效[13]。與青霉素氨基糖苷類聯(lián)合組相比，雙β-內(nèi)酰胺組的腎毒性發(fā)生率較低，復(fù)發(fā)率和1 年死亡率無差異。

3 雙β-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療與單藥治療對比

藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率常常與合并用藥數(shù)量呈正相關(guān)，用藥品種數(shù)越多，藥品發(fā)生不良反應(yīng)的幾率越高?？咕幬锫?lián)合應(yīng)用除具有相加或協(xié)同作用外，還需注意聯(lián)合用藥后是否帶來藥物不良反應(yīng)的增加。宋魯萍[14]分析頭孢吡肟與氨曲南聯(lián)合治療泌尿系感染的臨床療效，得出頭孢吡肟聯(lián)合氨曲南用于泌尿感染治療時，可提高臨床療效，而且沒有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的增加。李婧[15]探討阿莫西林克拉維酸鉀聯(lián)合頭孢他啶治療新生兒肺炎時發(fā)現(xiàn)阿莫西林克拉維酸鉀與頭孢他啶聯(lián)用治療新生兒肺炎總有效率與單一藥物治療療效相當(dāng)，相差不大，但聯(lián)合用藥對腸道菌群影響較小，安全性高，臨床值得嘗試。黃星堯、李金成[16]分析頭孢他啶和哌拉西林他唑巴坦鈉單用與聯(lián)用治療新生兒吸入性肺炎的效果時發(fā)現(xiàn)對新生兒吸入性肺炎患者實(shí)施頭孢他啶鈉和哌拉西林他唑巴坦鈉聯(lián)用后，經(jīng)濟(jì)有效，安全性高。鄭芝欣等人[17]比較β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物兩種給藥方案對門診兒童急性細(xì)菌性上呼吸道感染的療效發(fā)現(xiàn)：同時應(yīng)用兩種β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物療效并不比單用一種更好。岑小玲等人[18]在觀察β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物不同給藥方案對兒童急性細(xì)菌性上呼吸道感染的療效也發(fā)現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合使用的效果并沒有顯著優(yōu)于單一藥物，因此，臨床應(yīng)根據(jù)實(shí)際病情情況，能單用藥物的盡量不聯(lián)用，避免抗菌藥物濫用，延緩或減少耐藥菌的產(chǎn)生。

4 部分雙β-內(nèi)酰胺聯(lián)合治療的循證醫(yī)學(xué)推薦

4.1 細(xì)菌性腦膜炎、腦膿腫時雙 β-內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)用

細(xì)菌性腦膜炎是由各種細(xì)菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的一類疾病，兒童及成人均可發(fā)生，其致病菌有革蘭陰性菌、革蘭陽性菌，少見真菌。早產(chǎn)兒至＜1 月齡、＞50 歲齡或酗酒、有其它嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或細(xì)胞免疫功能受損者發(fā)生的急性細(xì)菌性腦膜炎常常合并有李斯特菌感染。國內(nèi)外多部抗感染指南[19-22]均有推薦氨芐西林+頭孢曲松(或頭孢噻肟)經(jīng)驗(yàn)抗感染治療方案，因?yàn)榘逼S西林對李斯特菌有較好的敏感性，三代頭孢能覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌而對李斯特菌天然耐藥。創(chuàng)傷或神經(jīng)外科手術(shù)后導(dǎo)致的腦膿腫其致病菌主要為金黃色葡萄球菌、腸桿菌科細(xì)菌，國內(nèi)外指南也有推薦苯唑西林/氯唑西林+頭孢曲松/頭孢噻肟鈉方案。此時兩種β-內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)合應(yīng)用，起到了擴(kuò)大抗菌譜的作用。

4.2 新生兒敗血癥時雙β-內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)用

新生兒敗血癥是威脅新生兒生命的重大疾病，該疾病常缺乏典型的臨床表現(xiàn)，但具有臨床進(jìn)展迅速、病情兇險等特點(diǎn)。新生兒早發(fā)型敗血癥的病原菌國內(nèi)以腸桿菌屬為主(如大腸埃希菌)，但近年來GBS 有逐漸增多的趨勢，李斯特菌雖然檢出率不高，但其致死率及并發(fā)癥發(fā)生率極高。晚發(fā)型敗血癥的病原菌除包括早發(fā)型的病原菌外，還可能有葡萄球菌、銅綠假單胞菌等。在臨床實(shí)踐治療中常常難以區(qū)別是早發(fā)型還是晚發(fā)型敗血癥，常需覆蓋 G+菌和 G-菌作為初始經(jīng)驗(yàn)治療，指南及專家共識[19,21,23]也有推薦青霉素、耐酶青霉素或氨芐青霉素+三代頭孢聯(lián)用抗感染方案。國外的早發(fā)型敗血癥常推薦青霉素類和氨基糖苷類聯(lián)合[24]，因在美國以及西方國家GBS 為早發(fā)型敗血癥最常見的病原菌，故常用青霉素 G 或氨芐西林，主要針對 GBS 和李斯特菌，國內(nèi)因葡萄球菌最常見，故選用耐酶青霉素為宜。國外首選氨基糖苷類，主要因?yàn)樵擃惪咕幬锬退幝氏鄬^低，對很多革蘭陰性桿菌敏感，且國外普遍開展血藥濃度監(jiān)測。而鑒于氨基糖苷類的耳、腎毒性，國內(nèi)監(jiān)測血藥濃度也不普遍，而且我國很多的廠家藥品說明書都不推薦兒童選用氨基糖苷類藥物，故改選三代頭孢。

4.3 腹膜透析相關(guān)腹腔感染中雙β-內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)用

發(fā)生腹膜透析相關(guān)腹膜炎時應(yīng)立即開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，延遲治療可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果：腹膜炎復(fù)發(fā)率、拔管率、永久轉(zhuǎn)血液透析和病死率升高。中國2018 年版腹膜透析相關(guān)感染防治指南[25]指出：經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素的抗菌譜必須覆蓋革蘭陽性菌和革蘭陰性菌，并根據(jù)當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況，結(jié)合患者既往腹膜炎病史、導(dǎo)管出口處及隧道感染史及既往用藥史制定抗感染方案。萬古霉素或頭孢菌素可以覆蓋革蘭陽性菌，三代頭孢或氨基糖苷類藥物可以覆蓋革蘭陰性菌，荷蘭的一項(xiàng)回顧性研究[26]顯示頭孢唑林聯(lián)合頭孢他啶治療兒童腹膜透析相關(guān)性腹膜炎是安全有效的。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)用一代頭孢如頭孢唑啉聯(lián)合一種廣譜抗革蘭陰性菌藥物的用藥方案已被證明是合適的，效果與萬古霉素聯(lián)合一種抗G-菌藥物方案相近[27]。在一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中[28]，對持續(xù)性不臥床腹膜透析(CAPD)的患者應(yīng)用亞胺培南西司他丁治療腹膜炎和應(yīng)用頭孢他啶加頭孢唑啉一樣有效。

4.4 MDR/ XDR-PA 感染治療時雙β-內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)用

銅綠假單胞菌(PA)為條件致病菌，常在醫(yī)院環(huán)境中或患者體內(nèi)寄植，當(dāng)人的正常防御體系受損時或免疫力下降時可導(dǎo)致PA 感染，近年來，醫(yī)院獲得性的銅綠假單胞菌(PA)耐藥率不斷上升，特別是重癥監(jiān)護(hù)病房，其治療往往需要聯(lián)合用藥。在 2014 年版的銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識中就明確指出[29]：MDR- PA 下呼吸道感染的治療，國內(nèi)外指南(無論是IDSA 的指南還是ATS 的指南)均推薦聯(lián)合用藥，包括抗PA β-內(nèi)酰胺類與氨基糖胺類/抗 PA 喹諾酮類聯(lián)用、抗 PA 喹諾酮類 + 氨基糖胺類，也可選用雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療方案，如哌拉西林他唑巴坦與氨曲南聯(lián)用。在2017年廣泛耐藥革蘭陰性菌感染的實(shí)驗(yàn)診斷，抗菌治療及醫(yī)院感染控制中國專家共識中[30]亦有推薦雙β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合治療XDR-PA 感染的方案，包括頭孢他啶+哌拉西林他唑巴坦(或頭孢哌酮舒巴坦)、氨曲南+頭孢他啶(或哌拉西林他唑巴坦)。以上四種β-內(nèi)酰胺類藥物對PA 具有較高的敏感性，聯(lián)合應(yīng)用可增強(qiáng)對 PA 的抗菌活性，提高療效。

4.5 感染性心內(nèi)膜炎時雙β-內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)用

感染性心內(nèi)膜炎是臨床常見心血管疾病之一，指由細(xì)菌、真菌等病原菌侵襲心臟瓣膜、心內(nèi)膜及心臟缺損處，從而引起的一系列感染性疾病，該病發(fā)病率及致死率均較高，且預(yù)后不理想。天然瓣膜感染性心內(nèi)膜炎常見的病原菌有草綠色鏈球菌、其他鏈球菌、葡萄球菌、腸球菌等?！秶铱刮⑸锼幬镏委熤改稀吠扑]青霉素或氨芐西林和苯唑西林聯(lián)用(成人患者并聯(lián)用慶大霉素三聯(lián)治療)，而對于青霉素敏感的葡萄球菌心內(nèi)膜炎《熱?。荷５赂？刮⑸镏委熤改?新譯第48 版)》推薦氨芐青霉素聯(lián)用頭孢曲松。

4.6 骨關(guān)節(jié)感染中雙β-內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)用

小于3 個月的嬰兒(新生兒)感染性關(guān)節(jié)炎以常見的病原菌為金黃色葡萄球菌、腸桿菌科、B 族鏈球菌，治療應(yīng)兼顧充分引流膿性關(guān)節(jié)腔液和恰當(dāng)?shù)目咕委?，《國家抗微生物藥物治療指南》《熱?。荷５赂？刮⑸镏委熤改?新譯第48 版)》推薦苯唑西林+注射用三代頭孢菌素，懷疑MRSA 時選用萬古霉素+注射用三代頭孢菌素。對于無性傳播疾病高危情況的成人急性單關(guān)節(jié)炎常見的病原菌有金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、革蘭陰性桿菌，《國家抗微生物藥物治療指南》推薦苯唑西林+注射用三代頭孢菌素。小于3 個月的嬰兒(新生兒)血源性骨髓炎常見病原菌為金黃色葡萄球菌、腸桿菌科、B 族鏈球菌，《國家抗微生物藥物治療指南》《熱?。荷５赂？刮⑸镏委熤改?新譯第48 版)》推薦苯唑西林+注射用三代頭孢菌素，懷疑MRSA 可能是推薦萬古霉素聯(lián)合注射用三代頭孢。

盡管目前已有相關(guān)的指南等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持在危及患者生命或耐藥背景下的某些特定的嚴(yán)CRE/KPC 感染等患者，兩者聯(lián)用臨床上可行，但與傳統(tǒng)理論有矛盾，還需要更進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證，畢竟同類藥物作用機(jī)制相同，聯(lián)合用藥可能導(dǎo)致兩種藥物互相競爭相同的作用靶位而產(chǎn)生耐藥，所以不建議臨床隨意或常規(guī)選用雙β-內(nèi)酰胺類藥物聯(lián)合治療，不合理的聯(lián)合用藥方案既不能增加臨床療效，同時還可能加快細(xì)菌耐藥、加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成了社會醫(yī)藥資源浪費(fèi)，不良反應(yīng)的發(fā)生率也可能會增加。此外，同類藥物的聯(lián)合應(yīng)用，除了抗菌作用相加外，毒性也可能相加。