夏麗萍，劉曈，賈玉勤(通信作者*)

(1.濰坊市中醫(yī)院，山東 濰坊 261041；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000)

0 引言

帕金森病(Parkinson’ disease，PD)是中老年人常見的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，人口老齡化導(dǎo)致全球帕金森病發(fā)病率成倍增加，中國(guó)PD 患者數(shù)位居世界第一，并呈逐年增加趨勢(shì)。PD 病因及發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，多認(rèn)為與遺傳因素、基因突變、環(huán)境因素、氧化應(yīng)激及免疫功能異常等諸多因素相關(guān)。在PD 的多種治療方式中仍以西藥治療最為有效，而目前應(yīng)用的所有治療方法，無(wú)論是藥物還是手術(shù)治療，均只能改善患者的臨床癥狀，而不能夠延緩疾病進(jìn)展。2018 年國(guó)際帕金森和運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)在帕金森病治療指南中提出多巴胺受體激動(dòng)劑及輔酶Q10 在延緩、推遲帕金森病進(jìn)展方面是無(wú)效的，而司來(lái)吉蘭等藥物也需進(jìn)一步的研究[1]。長(zhǎng)期西藥治療后藥物劑量增加導(dǎo)致藥物副作用增加，同時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥等晚期并發(fā)癥的出現(xiàn)惡化了PD 患者中晚期的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥學(xué)對(duì)PD 的認(rèn)識(shí)和治療源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，而中醫(yī)中藥在治療疾病方面具有多途徑、多靶點(diǎn)、整體協(xié)調(diào)改善的作用，同時(shí)毒副作用少，辨證施治，能對(duì)PD 治療起到有效補(bǔ)充的作用。

1 帕金森病中醫(yī)辨證

中醫(yī)學(xué)臨床上多將PD 歸于“顫證”范疇，許多中醫(yī)藥學(xué)者對(duì)PD 的中醫(yī)治療的進(jìn)行了探索與研究[2,3]。中醫(yī)中藥治療以辨證論治為主要手段。顫證病機(jī)變化復(fù)雜，因多發(fā)于中老年人，患者多以氣虛為本。中年以后氣血生化乏源，虛象益發(fā)明顯?！夺t(yī)宗已任編·顫振》記載：“大抵氣血俱虛，不能榮養(yǎng)筋骨，故為之振搖也”。明代張三錫言：“高年病后辛苦人，多屬虛”。楊寧等[4]對(duì)350 例PD 患者中醫(yī)證機(jī)要素進(jìn)行分析，最終得出氣虛是PD 的關(guān)鍵證機(jī)要素。

2 慢性炎癥與帕金森病

PD 其主要病理特點(diǎn)為中腦多巴胺能神經(jīng)元的死亡。PD發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，很多研究證明其與炎癥損傷、氧化應(yīng)激相關(guān)，免疫和炎癥反應(yīng)參與了PD 的發(fā)病過程[5-8]。以小膠質(zhì)細(xì)胞過度激活為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥，成為PD發(fā)病的免疫基礎(chǔ)。在PD 動(dòng)物模型或PD 患者的腦中，均有過度免疫炎癥反應(yīng)的發(fā)生，表現(xiàn)為外周血免疫細(xì)胞的入侵、小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活、炎癥介質(zhì)的高表達(dá)等[9]。小膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦中固有的免疫細(xì)胞，在靜息狀態(tài)下主要發(fā)揮釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、清除神經(jīng)毒素、修復(fù)損傷突觸等作用[10]，而小膠質(zhì)細(xì)胞激活后其形態(tài)和功能發(fā)生改變，在 PD 神經(jīng)變性的過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[11,12]。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞增殖及激活在PD 早期即出現(xiàn)，并貫穿整個(gè)PD 的進(jìn)程[13-15]。小膠質(zhì)細(xì)胞處于中樞免疫活動(dòng)的核心地位，作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的抗原提呈細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[16,17]，其活化后具備抗原提呈及吞噬等能力，同時(shí)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞具有釋放神經(jīng)毒性致炎細(xì)胞因子的能力，如TNF-α、IL-6、IL-1β、超氧化物、NO 及興奮性氨基酸等[18,19]，炎性因子在神經(jīng)炎癥進(jìn)程中經(jīng)由受體依賴的細(xì)胞凋亡途徑導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷[20]。有研究表明黑質(zhì)神經(jīng)元高表達(dá)TNF-α 受體，TNF-α高表達(dá)導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性死亡，同時(shí)伴隨著小膠質(zhì)細(xì)胞的增生[21]。而NO 及超氧化物等物質(zhì)可直接穿透細(xì)胞膜進(jìn)入神經(jīng)元導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞的損傷[22]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中中腦黑質(zhì)部位小膠質(zhì)細(xì)胞含量最為豐富，因此小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出區(qū)域和階段特異性的釋放細(xì)胞因子和介質(zhì)，從而影響多巴胺能神經(jīng)元的死亡[23,24]。因而對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫狀態(tài)的有效調(diào)控成為影響PD 的一個(gè)重要方法。

3 外周免疫對(duì)腦內(nèi)炎癥的影響

外周免疫對(duì)腦內(nèi)炎癥的影響已經(jīng)得到公認(rèn)[25-27]，但因受到血腦屏障的保護(hù)，其具體途徑和機(jī)制目前尚不明確。PD 患者外周血中TNF-α、IL-1β 等[28]炎性因子的含量明顯升高，并且其外周血免疫細(xì)胞處于活化狀態(tài)[29]，而外周炎癥能惡化中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥[30]。外周血中的炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子主要通過神經(jīng)和體液途徑影響腦內(nèi)炎癥。神經(jīng)通路主要涉及到迷走神經(jīng)傳入外周炎癥信號(hào)從而啟動(dòng)腦內(nèi)炎性因子的表達(dá)相關(guān)[31-33]，體液途徑包括外周炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β 等可通過血腦屏障啟動(dòng)中樞炎性細(xì)胞因子的合成從而加重腦內(nèi)炎癥反應(yīng)[34,35]。此外，外周血單核細(xì)胞(PBM)與小膠質(zhì)細(xì)胞具有相似的起源、功能及受體表達(dá)[36,37]。很多學(xué)者認(rèn)為PBM 在外周的狀態(tài)能夠反應(yīng)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的行為[38]。PBM 是外周免疫影響中樞免疫活動(dòng)的重要通路之一，PBM 可能通過如下途徑參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫炎癥反應(yīng)：①PBM可通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)演變?yōu)樾∧z質(zhì)細(xì)胞，參與中樞炎癥反應(yīng)[39,40]。研究證實(shí)外周血促炎單核細(xì)胞亞群能夠滲透進(jìn)入血腦屏障轉(zhuǎn)化為激活的小膠質(zhì)細(xì)胞參與腦內(nèi)炎癥反應(yīng)[41]，同時(shí)腦內(nèi)退行性病變的發(fā)生也會(huì)招募外周的免疫細(xì)胞進(jìn)入腦內(nèi)[42]。②外周PBM 還可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管間隙，形成包括腦膜巨噬細(xì)胞、血管周巨噬細(xì)胞[43,44]、脈絡(luò)叢巨噬細(xì)胞[45]在內(nèi)的一群特殊的中樞神經(jīng)系統(tǒng)巨噬細(xì)胞，參與腦內(nèi)炎癥進(jìn)程[46]。③ PBM 通過調(diào)控外周T 細(xì)胞免疫活性間接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)炎癥反應(yīng)。PBM 具有啟動(dòng)和調(diào)節(jié)T 細(xì)胞等獲得性免疫系統(tǒng)的作用，因此PBM 在外周的免疫狀態(tài)必然影響T細(xì)胞入腦后對(duì)腦內(nèi)炎癥的參與性質(zhì)。此外外周血單核細(xì)胞能夠作用于血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞，易化T 淋巴細(xì)胞通過血腦屏障[47]，入侵的T 淋巴細(xì)胞可通過Fas/FasL 途徑對(duì)腦內(nèi)炎癥產(chǎn)生深刻影響[48,49]。研究發(fā)現(xiàn)耗竭外周血單核細(xì)胞能加速PD小鼠模型黑質(zhì)神經(jīng)元的死亡[50]。綜上所述，PBM 是外周免疫影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的重要途徑，其在外周的免疫狀態(tài)勢(shì)必影響腦內(nèi)炎癥反應(yīng)進(jìn)程。同時(shí)有研究表明，PD 患者外周血TNF-α 水平與其睡眠障礙、抑郁、認(rèn)知功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[51]。因此有效調(diào)控外周PBM 的免疫活性可能是解決腦內(nèi)炎癥及減輕帕金森病臨床癥狀的一條可行之路。

4 黃芪藥理作用

黃芪始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為重要的補(bǔ)氣藥，古人把黃芪推崇為“補(bǔ)氣諸藥之最”，能補(bǔ)肺益氣、補(bǔ)氣生血、補(bǔ)氣固氣?，F(xiàn)代研究表明黃芪主要成分為多糖、苷類、多種黃酮類化合物、生物堿、微量元素、葡糖糖醛酸等[52]。雖然黃芪有效藥用成分的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用靶點(diǎn)目前尚未有明確定論，但其中黃芪多糖與黃芪總苷等成分已被證實(shí)具有明顯的免疫抑制作用。黃芪多糖作為黃芪水溶性提取物的主要化學(xué)成分，已被證實(shí)具有免疫調(diào)節(jié)活性。黃芪多糖預(yù)處理脂多糖誘導(dǎo)的RAW 264.7 細(xì)胞后能下調(diào)TNF-α、IL-1β 及IFN-γ 等細(xì)胞炎性因子表達(dá)，從而達(dá)到抗炎作用[53]。同時(shí)還可以通過調(diào)節(jié)TLR4 介導(dǎo)的MyD88 依賴性的炎性信號(hào)通路[54]來(lái)發(fā)揮抗炎作用。Simona Adesso 等[55]證實(shí)黃芪多糖能夠抑制脂多糖刺激時(shí)腸道上皮細(xì)胞TNF-α、COX-2、iNOS 的分泌及NF-κB通路的激活，從而避免過度免疫炎癥損傷。此外，黃芪多糖可能通過抑制p38 信號(hào)通路的活化而降低腸道細(xì)胞炎性刺激后TNF-α 和IL-8 基因的表達(dá)來(lái)避免過度免疫炎癥損傷[56]。在大鼠帕金森病模型的研究中，黃芪多糖處理組中腦組織中炎性細(xì)胞因子含量明顯減少，而酪氨酸羥化酶含量明顯升高，證實(shí)黃芪多糖通過免疫調(diào)節(jié)來(lái)發(fā)揮黑質(zhì)神經(jīng)元保護(hù)作用[57]。黃芪的另外一種主要藥理成分黃芪甲苷亦被證實(shí)具有抗炎、抗氧化等作用。張國(guó)治[58]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能夠顯著抑制MPP+誘導(dǎo)的SH-SY5Y 細(xì)胞ROS 的產(chǎn)生，避免過度氧化反應(yīng)的發(fā)生，發(fā)揮保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元的作用。彭勝男[59]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能促進(jìn)免疫抑制因子IL-10 的分泌，從而避免過度免疫應(yīng)答，抑制免疫系統(tǒng)過度激活。此外，冀曉俊等[60]發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷能明顯保護(hù)體外炎癥狀態(tài)下的單核細(xì)胞，其通過上調(diào)糖皮質(zhì)激素受體表達(dá)阻斷NF-κB 通路的活化而顯著抑制TNF-α 的分泌來(lái)發(fā)揮抗炎作用。因此黃芪可通過抑制多種炎性信號(hào)通路，降低炎癥因子的表達(dá)，從而減輕了機(jī)體的免疫炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度。

綜上所述，PD 患者的腦內(nèi)發(fā)生了過度免疫炎癥反應(yīng)，而PD 患者的外周免疫細(xì)胞處于激活狀態(tài)，外周免疫深刻影響著腦內(nèi)炎癥的發(fā)展。因此對(duì)以PBM 為主的外周免疫進(jìn)行有效調(diào)控可能是解決PD 患者腦內(nèi)過度炎癥反應(yīng)的一條有效途徑。雖然PD 目前是一種病因不明的復(fù)雜的多因素疾病，但越來(lái)越多的證據(jù)支持外周和中樞炎癥驅(qū)動(dòng)了PD 的起始和進(jìn)展。因此抗炎治療可能作為未來(lái)PD 治療的新的治療靶點(diǎn)。黃芪可通過抑制多種炎性信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用，避免機(jī)體發(fā)生過度免疫應(yīng)答來(lái)發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。同時(shí)黃芪作為臨床上常用的補(bǔ)氣要藥，因此臨床上可與西藥合用可以提高帕金森病治療的臨床療效，同時(shí)為延緩帕金森病的進(jìn)展提供治療可能，具有重要的臨床意義。