王妮，劉凱歌

(西安醫(yī)學院，陜西 西安 710000)

肝臟因其對藥物的代謝功能使其成為最易出現藥物損害的器官，據不完全統計，至少有500-1000 種藥物可導致肝損，幾乎涵蓋了各系統常見的藥物，其中最常見的是抗結核藥?？菇Y核藥物導致DILI 的發(fā)生率在全球范圍為2%~30%，其中我國約為8%~30%。眾多抗結核藥物中INH、RFP、PZA、PAS 出現DILI 的概率可高達17.2%~25.O%，而EMB 的發(fā)生率較低。這些藥物所致的DILI 可表現為多種類型，其中以急性肝損傷為主，約為90%以上，極個別患者則發(fā)生暴發(fā)性或重癥肝功能衰竭[1]。同時有研究表明不同時期DILI 的發(fā)生率不同，強化期(3 個月)多種藥物聯合治療，毒性作用大，肝損程度嚴重，可達83.3%，鞏固期(9 個月)為16.7%[2]。而這些肝損情況在我國出現的平均時間為52.5d，國外則為20d，持續(xù)14d[3-4]。

近年來，中藥導致DILI 引起大家的關注，有學者認為其發(fā)生率正以146.7%的速度遞增[5]。但亦有研究認為臨床醫(yī)師對中藥副作用較以往重視，增加了相關病例的報道，故造成中藥引起DILI 飛速增加的感覺[6]。其引起DILI 的機制尚不明確，可能與諸多因素有關，包括種類、農藥污染、制作工藝、使用劑量、個人體質等[7]。吳欣等在西藥與中藥導致DILI 的研究中認為兩者在年齡大小、臨床分型、病程的急慢、肝酶數值等方面差別不大，不同處在于過敏反應多出現在西藥，而高膽紅素血癥多出現在中藥[8]。但對于同一藥物導致DILI 卻存在明顯的年齡差別，DILI 發(fā)生在低齡兒童比高齡兒童嚴重，且預后差[9]，考慮低齡兒童肝功尚未發(fā)育完善所致。老年人亦比青年患DILI 嚴重，考慮老年人肝功衰退導致。最新研究則表明中藥引的藥物性肝炎比西藥引起的更嚴重[10]，故臨床醫(yī)師應積極重視中藥導致的DILI。

目前診斷DILI 的標準包括：用藥與臨床表現出現的順序、除外其它病因(如病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、阻塞性黃疸等)、肝外癥狀(如出疹、發(fā)熱、關節(jié)痛、白細胞減少)、有意或無意再用藥出現癥狀、所用藥有致藥物性肝炎報告[11]。DILI 的臨床表現方面呈多樣性且無特異性，輕度可表現為無癥狀性肝酶升高，中度為肝炎樣表現，重度表現為肝衰竭[12]。輔助檢查方面既往指標主要有AST、ALT、ALP、TBiL、DBiL，近年來隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，發(fā)現了一些新的生物標志物，如卟啉、mAST、HMGB1、keratin-18(cc)、keratin-18(FL)、miR-122、miR-192、GLDH、線粒體DNA、HLA 基因多態(tài)性等，但臨床還需繼續(xù)考證。排除其它疾病方面，有研究表明3 型固有淋巴細胞、ALT、AST、TBIL、ASMA、抗LKM-1、抗SLA、IgG、IgM 及IgA 可鑒別DILI 與自身免疫性肝炎[13-14]。同時對于極度可疑但找不到相關證據的病例，可行肝活檢，若出現藥物沉積、脂肪肝(小囊泡性)、小葉中央壞死等肝損傷，一般可確診為DILI，其中肝細胞損傷病理表現以老年人多見[15]。另外是否合并HBV 感染及HBV 含量高低是影響DILI 的高危因素[16]，有研究表明乙肝標志物陽性者或乙肝患者比其它肝病患者更易患DILI，HBsAg 陽性者在抗結核治療中肝損率較HBsAg 陰性者高約26%，出現黃疸的機率、程度及導致重癥肝炎的比例及死亡率均高[17-18]。最后需要注意的是年齡、用藥時間的長短與DILI 的發(fā)生率不成正比，DILI 服藥后3 天就可發(fā)生，多發(fā)生于10 天至1 個月。一般不超過3個月[19-20]。綜上所述，臨床醫(yī)師對于DILI 的診斷，首先密切觀察患者的臨床表現和詢問是否有HBV 感染史，警惕HBV感染下易患DILI 的情況，不可因為無癥狀性肝酶升高、只有肝外癥狀或認為臨床表現為HBV 感染所致而忽略DILI 的可能。其次要仔細詢問患者是否有3 月內用藥史，尤其是抗結核藥和中藥，如果患者的肝損情況與用藥與否存在明顯關系，應立刻考慮DILI 的可能，切不可因為用藥時間短而忽略。最后通過輔助檢查(實驗室檢查、肝活檢等)排除其它的肝臟疾病從而進一步確診DILI。

現在治療DILI 首先要停藥，防止再次給予肝損藥物，同時避免肝藥酶抑制劑(如西咪替丁、氟康唑、奧美拉唑、可待因、維拉帕米、葡萄柚)，盡量不聯合用藥，防止肝臟毒性疊加。然后通過保肝、退黃、降酶等手段改善癥狀。通常采用的藥物第一種為復方甘草酸類，其通過甘草酸單胺對肝臟類固醇代謝酶的親和性和促進膽色素代謝的特性，進而防止皮質醇、醛固酮的失活及減少AST、ALT 的釋放，從而達到抗炎、抗過敏、保護細胞膜及預防進一步肝損的作用[21-22]。有研究用甘草酸二銨治療DILI 后乏力和消化道癥狀緩解率為 100%，肝區(qū)不適為92.3%，平均16.5d 緩解[23]。另一研究應用異甘草酸鎂治療DILI 有效率為97.14%[24]，證實了復方甘草酸類強大的改善肝功作用。同時復方甘草酸類在有效改善肝臟各項指標的同時CD8+下降，CD4、CD4+/CD8+升高[25]，且目前報道的副作用僅有輕度水鈉潴留、面部水腫 、血壓增高，減量或停藥可消失，故廣泛應用于臨床。缺點是不宜驟停，容易出現反跳現象。第二種為乙酰半胱胺酸，雖然效果佳，但易出現不良反應(如頭暈、惡心、嘔吐、心悸、過敏)，可適當降低滴速[26]。第三種為硫普羅寧，劉英其等研究發(fā)現其對DILI 的治療有效率為83.7%[27]，同時硫普羅寧對抗結核藥物導致的DILI 患者治療效果尤其顯著，且未發(fā)現不良反應[28]，提示臨床醫(yī)師在治療抗結核藥物性肝炎時可首選硫普羅寧。第四種為還原型谷胱甘肽，最新研究認為治療DILI 的最佳藥物依次為復方甘草酸類、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧[29-30]。第五種為雙環(huán)醇片(商品名：百賽諾)，其通過抑制肝損誘導的多種炎性調控因子的表達及活性和ROS 及NO 的生成，從而保護肝細胞的結構和功能，抑制肝細胞進一步凋亡和壞死[31]。研究認為其對DILI 的治療有效率達87.10%，若與還原型谷胱甘肽合用，可達97.5%[32-33]。通過上述藥物的使用，DILI 患者90%可達到痊愈，但仍有部分患者出現重度肝功衰竭且伴發(fā)并發(fā)癥(水電解質紊亂、肝性腦病)，可行人工肝支持和肝移植[34]。

最后筆者認為雖然臨床醫(yī)師已認識到很多的肝損藥物并減少使用，但新藥物(如保健品、減肥藥)的不斷出現，造成DILI 的發(fā)病率不斷攀升，故仍需引起大家的重視，避免誤診。