詹秀玲，劉 宏，王秀慧，何文英

1.中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八〇醫(yī)院,河北050082；2.河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院

阿爾茨海默?。ˋD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其與血管性癡呆（vascular dementia，VD）均為癡呆最常見類型，也是認知功能下降最常見的原因。已有研究顯示，我國AD 病人已達500 萬例，且隨著人口老齡化不斷加劇，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高趨勢[1‐2]。AD 病人多伴有抑郁、焦慮、行為異常等癡呆的精神行為癥狀。臨床研究顯示，AD 病人病程為5 年以上者出現(xiàn)至少一種癡呆精神行為癥狀的概率為97%以上[3]，嚴重影響病人生活質(zhì)量。AD 發(fā)病機制復雜，藥物治療效果并不理想。多重感官刺激（multi‐sensory stimulation，MSS）療法以燈光、觸感、音樂、芳香為媒介為病人提供豐富的多感官環(huán)境，其通過刺激病人聽覺、視覺、觸覺、嗅覺等感官，有利于改善病人的不良行為及精神癥狀，提高病人生活質(zhì)量[4‐5]。現(xiàn)對MSS 療法在AD 中的研究進行綜述，以期為今后MSS 療法在AD 病人中的應用完善提供借鑒和參考。

1 AD 概述及研究進展

1.1 AD 概述 美國老年研究所發(fā)布的新的AD 診斷標準（NIA‐AA 標準）指出，AD 可分為臨床前AD、AD引起的輕度認知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）、AD 引起的癡呆3 個發(fā)展階段，其中臨床前AD指尚未出現(xiàn)AD 癥狀，但已出現(xiàn)早期AD 相關(guān)腦部改變；AD 引起的MCI 指雖然尚可進行日常活動，但已出現(xiàn)輕度認知功能衰退；AD 引起的癡呆指日?；顒右呀?jīng)被嚴重的認知功能障礙干擾[6]。

AD 的發(fā)病機制尚不完全明確，部分研究者認為，大腦皮質(zhì)及海馬部β 淀粉樣沉淀導致tau 蛋白過磷酸化、神經(jīng)炎性斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成與AD 發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[7‐8]。正常生理狀態(tài)下，淀粉前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）經(jīng)α、β 等分泌酶酶解產(chǎn)生β 淀粉樣蛋白（β‐Amyloid，Aβ），并經(jīng)泛素蛋白酶復合、吞噬等破壞、降解；而tau 蛋白則以非折疊無序屈曲的蛋白形式存在于神經(jīng)細胞胞質(zhì)中[9]。AD 病人APP 降解途徑被抑制，Aβ 單體肽聚集形成具有平行的、規(guī)則有序的β 折疊結(jié)構(gòu)淀粉樣纖絲參與神經(jīng)炎性斑的形成，影響神經(jīng)細胞的正常生理功能；tau 蛋白形成規(guī)則非平行的β 折疊結(jié)構(gòu)，進而參與神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成，影響神經(jīng)細胞的正常生理功能[10]。

1.2 AD 研究進展

1.2.1 AD 與精神行為癥狀的相關(guān)性研究 AD 病人多伴有躁動、離家出走、重復舉止、脫衣、夜間行為紊亂以及冷漠、焦慮、抑郁等精神行為癥狀。美國國家老化研究院與阿爾茨海默病協(xié)會指出，90%的AD 病人會出現(xiàn)精神行為癥狀，其中10%～25%會在發(fā)病早期出現(xiàn)抑郁癥狀，AD 病人抑郁整體發(fā)病率高達69.5%[11]，對病人的身體健康以及生活質(zhì)量等造成了嚴重影響。尹長林等[12]研究后認為，AD 的發(fā)生、發(fā)展與大腦皮質(zhì)、海馬萎縮密切相關(guān)，左側(cè)海馬可分為感知亞區(qū)、認知亞區(qū)和情感亞區(qū)，其中感知亞區(qū)和認知亞區(qū)具有對外界信息的編碼及記憶功能，AD 病人對外界感知功能下降，其精神行為癥狀的出現(xiàn)可能與其感知亞區(qū)和認知亞區(qū)病理性改變有關(guān)。

1.2.2 AD 與視覺的相關(guān)性研究 AD 病人存在視覺系統(tǒng)的病理改變，伴隨眼部結(jié)構(gòu)和功能變化，在出現(xiàn)明顯的認知障礙前即可出現(xiàn)視力下降，尤其是近視力下降、顏色辨別能力與低亮度下識圖精確度明顯降低、對比敏感度出現(xiàn)明顯缺陷，致使病人隨病程進展而出現(xiàn)逐漸加重的讀寫困難等癥狀[13]。周澤芬等[14]研究顯示，雙重轉(zhuǎn)基因AD 小鼠中Aβ、tau 蛋白沉積于視網(wǎng)膜的內(nèi)叢狀層、感光層、神經(jīng)節(jié)細胞層及神經(jīng)纖維層而導致神經(jīng)元損傷，可致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞減少、視網(wǎng)膜厚度下降進而影響視覺功能，出現(xiàn)下方視野缺損等癥狀；同時，雙重轉(zhuǎn)基因AD 小鼠中Aβ、tau 蛋白沉積于視網(wǎng)膜血管壁也可致血管變稀疏及迂曲、血管分支模式復雜性降低、小靜脈狹窄進而影響視覺功能。Risacher等[15]研究證實，如果AD 病人在疾病早期組成視神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)細胞軸突匯合即可出現(xiàn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞丟失和視盤血流灌注改變進而導致視盤蒼白；交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)缺陷以及視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞或初級視覺皮質(zhì)病變即可導致顏色辨別能力與低亮度下識圖精確度明顯降低；負責調(diào)控光度和運動感知的位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)膝狀核中的大細胞通路損傷即可導致對比敏感度缺陷。

1.2.3 AD 與嗅覺的相關(guān)性研究 臨床研究證實，AD病人可于早期出現(xiàn)嗅覺障礙，主要有嗅覺識別障礙和察覺障礙兩種表現(xiàn)形式，且嗅覺識別障礙比察覺障礙癥狀更為明顯，能夠作為早期診斷證據(jù)預測MCI 向AD 的轉(zhuǎn)化[16]。嗅覺察覺作為嗅覺感受器對氣味刺激的低級感知過程，并不需要高級認知功能的參與，而嗅覺識別除低級的嗅覺感知外，還有執(zhí)行功能以及語義記憶等高級認知功能的參與。有學者提出，載脂蛋白E等位基因ε4 與AD 發(fā)生風險相關(guān)，50%以上的AD 病人攜帶載脂蛋白ε4，攜帶載脂蛋白ε4 的嗅覺障礙者AD 發(fā)生風險是無攜帶者的5 倍[17]；Aβ、tau 蛋白在嗅黏膜上皮細胞、嗅球等嗅覺系統(tǒng)沉積與AD 病人嗅覺障礙的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)[18]。嗅球是第一個聚集Aβ 的腦結(jié)構(gòu)，向小鼠等嚙齒類動物嗅球切片內(nèi)注射可溶性Aβ，可抑制嗅球活性，導致嗅覺功能喪失，且該作用具有濃度及時間依賴性，隨著年齡增長，機體對Aβ 聚集的效應越來越敏感[19]。Wu等[20]在AbetaPPswe‐PS1dE9(AβPP/PS1)轉(zhuǎn)基因小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，1～2 個月的小鼠Aβ 沉積在嗅黏膜上皮，3～4 個月的小鼠Aβ 即可蔓延至嗅球，6～7 個月的小鼠Aβ 則可擴散至前內(nèi)嗅皮質(zhì)、嗅核、海馬等，9～10 個月的小鼠Aβ 已到達中央皮質(zhì)，即AD 早期Aβ 即可沉積于嗅球和嗅束，導致神經(jīng)元變性死亡，進而引起嗅覺障礙。此外，主要由膽堿能神經(jīng)元組成的Meynert 基底核位于基底前腦，其發(fā)出的神經(jīng)纖維直接投射至大腦皮層廣泛區(qū)域及嗅球等。AD病人Aβ 可沉積于基底前腦，致使Meynert 基底核及斜角帶核膽堿能神經(jīng)元嚴重丟失、投射至嗅球的纖維減少、乙酰 膽 堿（acetylcholine，Ach）合 成 釋放水平 降低[21]，進而導致嗅覺障礙。且Sundermann 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，男性AD 病人嗅覺障礙明顯重于女性，可能與女性雌激素對認知功能具有保護作用，且男性分辨氣味時左側(cè)眶額皮層活性較差有關(guān)。

1.2.4 AD 與音樂記憶的相關(guān)性研究 音樂記憶是音樂認知最基本的能力，有利于改善個體認知功能。有研究者認為，AD 病人音樂記憶可完好保存[23]；也有研究者認為，AD 病人的音樂記憶能力隨病情發(fā)展而出現(xiàn)不同程度損害[24]。目前，在我國尚未檢索獲得AD病人音樂記憶相關(guān)影響因素及作用機制的研究，部分研究者探討了音樂對AD 病人語言、情緒、記憶及精神行為癥狀的影響[7,25]。

2 MSS 療法概述及其在AD 中的應用進展

2.1 MSS 療法概述 感官是人類自我認識、發(fā)展自身機能以及感知環(huán)境的必要條件，MSS 療法以燈光、觸感等為媒介為病人提供豐富的多感官環(huán)境，其利用病人自身的感官優(yōu)勢，通過加大病人聽覺、視覺、觸覺、嗅覺等感官刺激[26]，以達到彌補視覺、觸覺等感官缺陷，改善病人異常精神行為癥狀的目的。MSS 療法起源于20 世紀70 年代的荷蘭，最初命名為Snoezelen，后由英國學者命名為多感官環(huán)境，并經(jīng)不斷發(fā)展出現(xiàn)MSS 等名稱。

2.2 MSS 療法的操作方法 MSS 療法是由高科技產(chǎn)品與自然環(huán)境共同營造包含彩色壁紙、芳香設(shè)備、池塘、水柱、聚光變色燈、光纖噴束、幻彩鏡球、花園床、動感彩輪、植物等的環(huán)境，構(gòu)建海洋、動物世界、瀑布流動、天空、蔬菜果園等多種場景的主題空間。主題空間設(shè)置完成后，病人進入其中，由MSS 小組成員或病人本人及其家屬通過調(diào)控空間內(nèi)的設(shè)備變換場景，引導病人進行視覺、聽覺、觸覺、嗅覺及味覺刺激項目，也可與其他病人進行小組活動，通過與小組成員進行溝通建立良好的人際關(guān)系。每次MSS 療法治療結(jié)束后，醫(yī)務人員對病人活動及互動等情況進行總結(jié)分析，探尋病人感興趣的場景模式及小組活動方式，提高病人依從性及自我參與活躍度。

2.3 MSS 療法在AD 治療中的應用效果 MSS 療法在改善AD 病人精神行為、不良情緒及認知功能等方面 效 果 良 好[23‐24]。Maseda 等[7]研 究 顯 示，MSS 療 法 可顯著改善AD 病人躁動、離家出走、重復舉止、脫衣等非攻擊性生理行為與破壞性行為以及攻擊、掙脫等攻擊性行為。Houston[25]通過對比常規(guī)治療與MSS 療法干預效果發(fā)現(xiàn)，MSS 療法可顯著改善AD 病人憤怒、焦慮、不安以及悲傷等不良情緒，但對厭倦的改善效果不明顯。Cruz 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，MSS 療法可顯著提高病人與照顧者的互動性，增加病人主動講話次數(shù)，促使病人更好地與他人交流、相處。

2.4 MSS 療法在AD 治療中的作用機制 AD 病人主要以腦細胞結(jié)構(gòu)損壞、血管淀粉樣蛋白變性、廣泛性對稱性皮質(zhì)萎縮、白質(zhì)變性等為病理表現(xiàn)，抑郁癥病人大腦結(jié)構(gòu)改變與AD 病人類似，因此，其發(fā)展為AD 的可能性遠高于AD 的自然發(fā)病[28]。MSS 療法以燈光、真實觸感等為媒介為病人提供聽覺、視覺、觸覺、嗅覺等感官刺激，以改善病人的精神行為癥狀。

2.4.1 MSS 療法中芳香療法的作用機制 嗅覺在生理上屬于由器官感受的知覺，包括鼻三叉神經(jīng)系統(tǒng)與嗅神經(jīng)系統(tǒng)的共同參與。嗅覺中樞位于海馬、梨狀區(qū)、顳葉等AD 病人早期病理改變區(qū)，故AD 病人早期即可出現(xiàn)嗅覺障礙。同時，Aβ、tau 蛋白也可在內(nèi)嗅皮層、嗅黏膜上皮細胞、嗅球等嗅覺系統(tǒng)沉積，直接影響AD病人的嗅覺功能。有研究者通過觀察AD 轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)現(xiàn)，AD 小鼠早期內(nèi)嗅皮層星形膠質(zhì)細胞（astrocytes，AC）體積明顯縮小，這可能是AD 病人早期即出現(xiàn)認知功能損傷的病理基礎(chǔ)[29]。芳香療法可通過被吸入人體的芳香分子刺激嗅覺細胞，并通過嗅覺神經(jīng)系統(tǒng)傳遞到海馬或大腦邊緣系統(tǒng)，從而達到調(diào)節(jié)自主神經(jīng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)，進而放松及愉悅身心的目的[30‐31]。劉艷玲等[31]研究顯示，芳香分子可通過抑制乙酰膽堿酯酶活性、增加乙酰膽堿表達水平而調(diào)節(jié)神經(jīng)傳遞功能，從而改善大腦神經(jīng)變性程度及其引起的認知衰退、躁動等癥狀。

2.4.2 MSS 療法中音樂療法的作用機制 音樂記憶有利于改善個體認知能力。李昕等[32]研究證實，對AD病人進行音樂記憶訓練后，病人能夠保留對音樂的記憶。吳同等[33]研究后認為，記憶能力異常與大腦楔前葉、額葉等腦的活動異常相關(guān)，音樂記憶訓練能夠提高AD 病人大腦楔前葉、額葉等腦部活動強度，可能是音樂療法提高AD 病人音樂記憶能力的關(guān)鍵所在。此外，有研究者提出，音樂療法還可通過音樂刺激增加神經(jīng)遞質(zhì)5‐羥色胺（5‐HT）的分泌水平，降低病人皮質(zhì)醇的分泌水平，從而改善AD 病人的不良情緒以及學習記憶能力[34]。

2.4.3 MSS 療法中觸摸療法的作用機制 觸摸療法實施時有意義的肢體交流能夠減少病人社會互動退縮行為，降低病人呼吸頻率及心率，緩解病人焦慮水平，改善病人社交功能[35]。這可能是由于機體皮質(zhì)醇、內(nèi)啡肽等激素分泌水平可影響副交感神經(jīng)與交感神經(jīng)的活躍程度，觸摸療法可通過刺激皮膚感受器，同時在生理和情感上使病人產(chǎn)生感觸，引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)反應，增加皮質(zhì)醇、內(nèi)啡肽等激素分泌，增強副交感神經(jīng)興奮性，緩解病人不良情緒，提升病人對外界刺激的靈敏度，從而減少AD 病人激越行為出現(xiàn)頻率[36]。Raglio 等[37]通過對AD 病人進行為期6 周的觸摸療法干預后發(fā)現(xiàn)，觸摸療法可顯著延緩AD 病人認知功能衰退進程，提高病人生活質(zhì)量。

2.4.4 MSS 療法中視聽訓練的作用機制 視聽訓練將臨床科學技術(shù)與健腦游戲相結(jié)合，可以達到提升腦功能，改善認知障礙，緩解不良情緒等精神行為癥狀的目的[38]。部分研究證實，MSS 療法中的豐富場景還可增加神經(jīng)樹突棘以及樹突分枝密度，促進神經(jīng)母細胞增殖，進而加快新生神經(jīng)元的產(chǎn)生以及AD 病人大腦結(jié)構(gòu)的重塑[4,39]。

3 小結(jié)

AD 的發(fā)生及發(fā)展與大腦皮質(zhì)及海馬部Aβ、tau 蛋白過磷酸化、神經(jīng)炎性斑及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成密切相關(guān)。MSS 療法能夠給予病人視覺、觸覺、嗅覺、聽覺及味覺的多重刺激，以改善病人認知障礙，緩解其不良情緒等精神行為癥狀。且AD 病人在認知、活動能力等方面的進行性衰退致使其難以參與智力活動，而MSS 療法以燈光、真實觸感、音樂、香氣為媒介為病人提供多感官刺激，對智力無要求，適用于不同程度的AD 病人。