孫寅力 張振玉

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)消化內(nèi)科(210006)

急性非靜脈曲張性上消化道出血(acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding, ANVUGIB)是臨床最常見(jiàn)的急危重癥之一，盡管近年來(lái)發(fā)病率逐漸下降，但總體病死率仍較高。近年來(lái)隨著各學(xué)科技術(shù)尤其是內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，對(duì)ANVUGIB的認(rèn)識(shí)和治療取得了新的進(jìn)展。當(dāng)前面臨的新問(wèn)題是越來(lái)越多的心腦血管疾病患者使用抗血小板藥物和直接口服抗凝藥(direct oral anticoagulants, DOAC)，導(dǎo)致消化性潰瘍出血事件明顯增加，因而亟需涉及這些藥物管理的指南。

2015年以來(lái)，歐洲、日本、中國(guó)、亞太工作組和國(guó)際共識(shí)組陸續(xù)更新了相關(guān)指南。2015年歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)發(fā)布的非靜脈曲張性上消化道出血(non-variceal upper gastrointestinal bleeding, NVUGIB)診斷和管理指南內(nèi)容包括[1]：①初始病情評(píng)估和血流動(dòng)力學(xué)復(fù)蘇；②風(fēng)險(xiǎn)分層；③內(nèi)鏡前管理；④內(nèi)鏡管理；⑤內(nèi)鏡檢查或內(nèi)鏡下止血術(shù)后管理。2016年日本消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(JGES)發(fā)布的NVUGIB內(nèi)鏡管理指南內(nèi)容包括[2]：①流行病學(xué)和病因；②初始管理；③內(nèi)鏡止血；④急性消化性潰瘍出血患者的管理；⑤非消化性潰瘍NVUGIB患者的管理。2018年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)鏡醫(yī)師分會(huì)消化內(nèi)鏡專(zhuān)業(yè)委員會(huì)更新了ANVUGIB診治指南[3]。2018年亞太工作組更新的NVUGIB亞太共識(shí)內(nèi)容包括[4]：①內(nèi)鏡前管理；②內(nèi)鏡管理；③內(nèi)鏡后管理。2019年國(guó)際共識(shí)組更新的NVUGIB管理指南內(nèi)容包括[5]：①內(nèi)鏡前管理；②內(nèi)鏡管理；③藥物管理；④二級(jí)預(yù)防。本文從內(nèi)鏡前管理、內(nèi)鏡管理、內(nèi)鏡后管理、二級(jí)預(yù)防四個(gè)方面回顧上述指南并進(jìn)行異同對(duì)比，以期為ANVUGIB的臨床規(guī)范化處理提供參考。

一、內(nèi)鏡前管理

1.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：多部國(guó)際指南一致推薦使用經(jīng)臨床驗(yàn)證的預(yù)后評(píng)分體系評(píng)估ANVUGIB患者的病情嚴(yán)重程度，以指導(dǎo)后續(xù)治療(表1)。亞太工作組共識(shí)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)亞太共識(shí))指出，由于大量臨床數(shù)據(jù)提供了一致的結(jié)果，建議使用Glasgow-Blatchford評(píng)分(Glasgow-Blatchford Score, GBS)預(yù)測(cè)NVUGIB患者的臨床結(jié)局。評(píng)分為0～1的患者幾乎不需要任何臨床干預(yù)，可安全出院，在門(mén)診接受治療，后期行選擇性?xún)?nèi)鏡檢查；高分(10～12分)則與經(jīng)常需要輸液和治療性?xún)?nèi)鏡檢查等干預(yù)措施有關(guān)。使用GBS≤1的臨界值，大多數(shù)醫(yī)院能在不遺漏高?；颊叩那闆r下減少多數(shù)不必要的入院。

表1 各指南推薦ANVUGIB預(yù)后評(píng)分體系比較

中國(guó)指南指出，與Rockall評(píng)分(Rockall Score, RS)、AIMS65評(píng)分相比，GBS在預(yù)測(cè)干預(yù)措施(輸血、內(nèi)鏡治療、手術(shù)等)和病死率方面表現(xiàn)最優(yōu)。

國(guó)際共識(shí)組指南(以下簡(jiǎn)稱(chēng)國(guó)際指南)指出，對(duì)于急性上消化道出血(upper gastrointestinal bleed-ing, UGIB)患者，建議使用GBS≤1識(shí)別再出血或死亡風(fēng)險(xiǎn)非常低的患者。建議GBS作為首選預(yù)后預(yù)測(cè)工具，因其具有高度敏感性。敏感性對(duì)于識(shí)別高?；颊叻浅Ｖ匾珿BS將高?；颊咤e(cuò)誤分類(lèi)為低?；颊叩母怕省?%，而AIMS65評(píng)分會(huì)將約20%的高?；颊咤e(cuò)誤分類(lèi)為低?；颊?。

歐洲指南推薦使用經(jīng)驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)分層工具將患者分為高危組和低危組，可幫助臨床醫(yī)師決定內(nèi)鏡檢查和出院時(shí)機(jī)。推薦使用GBS在內(nèi)鏡檢查前對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層。門(mén)診確定為低危者(GBS 0～1分)無(wú)需早期內(nèi)鏡檢查和住院治療。

日本指南指出應(yīng)使用GBS和RS確定干預(yù)的必要性以及再出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。GBS和RS對(duì)于識(shí)別低危病例很有效。以GBS<2或RS<2為臨界值，可預(yù)測(cè)是否需要內(nèi)鏡止血或輸血，敏感性>95%，無(wú)死亡病例。

2.液體復(fù)蘇：多部指南中相應(yīng)的液體復(fù)蘇策略比較見(jiàn)表2。國(guó)際指南指出，UGIB合并血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者應(yīng)首先進(jìn)行液體復(fù)蘇，因?yàn)槭а孕菘丝赡軐?dǎo)致多器官衰竭和死亡。液體復(fù)蘇的目標(biāo)是恢復(fù)終末器官灌注和組織氧合，同時(shí)采取措施控制出血。但液體類(lèi)型(膠體或晶體)以及復(fù)蘇速度和時(shí)機(jī)(積極或限制性)的選擇仍存在不確定性。由于目前證據(jù)未顯示膠體液與晶體液相比能提高存活率，且膠體液價(jià)格更高，該指南認(rèn)為在臨床實(shí)踐中常規(guī)使用膠體液是不合理的。一項(xiàng)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入6項(xiàng)關(guān)于出血患者輸液時(shí)機(jī)和輸液量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(2 128例患者)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示無(wú)證據(jù)表明限制性液體復(fù)蘇(延遲或減少液體量)在死亡率方面低于更積極的液體復(fù)蘇(早期或大量液體復(fù)蘇)[6]。因此國(guó)際指南指出，目前證據(jù)不足以就限制性液體復(fù)蘇提出建議。

表2 各指南ANVUGIB液體復(fù)蘇策略比較

歐洲指南推薦立即對(duì)急性UGIB患者進(jìn)行血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估，如血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定則立即補(bǔ)充血容量，先使用晶體液。

中國(guó)指南建議根據(jù)失血量在短時(shí)間內(nèi)輸入足量液體以糾正循環(huán)血量不足。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者，液體復(fù)蘇應(yīng)優(yōu)先于內(nèi)鏡止血治療。為防止出現(xiàn)肺水腫、稀釋性凝血功能障礙、血管外液體蓄積等情況，在液體復(fù)蘇達(dá)到終點(diǎn)指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后應(yīng)盡早采用限制性液體復(fù)蘇。

日本指南同樣指出，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者，晶體液輸注應(yīng)優(yōu)先于內(nèi)鏡干預(yù)。

3.輸血策略：各部指南均推薦采取限制性輸血策略，但對(duì)輸血治療的血紅蛋白(hemoglobin, Hb)目標(biāo)值意見(jiàn)不一(表3)。亞太共識(shí)根據(jù)現(xiàn)有公布的數(shù)據(jù)，建議采取限制性輸血策略，但未具體說(shuō)明Hb閾值應(yīng)為70 g/L還是80 g/L。對(duì)于大量活動(dòng)性出血伴血壓下降的活動(dòng)性心血管疾病患者，可能需采取更寬松的輸血策略。

表3 各指南ANVUGIB輸血策略比較

中國(guó)指南指出出現(xiàn)下列情況時(shí)可輸血，緊急時(shí)輸液、輸血同時(shí)進(jìn)行：①收縮壓<90 mm Hg，或較基礎(chǔ)值降低>30 mm Hg；②Hb<70 g/L，血細(xì)胞比容<25%；③心率加快(>120次/min)。相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和meta分析顯示，對(duì)于UGIB患者，與開(kāi)放性輸血相比，采取限制性輸血可改善預(yù)后，降低再出血率和病死率。對(duì)于合并缺血性心血管疾病等嚴(yán)重疾病者，輸血治療的Hb目標(biāo)值可適當(dāng)提高。

國(guó)際指南指出，對(duì)于沒(méi)有心血管疾病的急性UGIB患者，建議Hb<80 g/L時(shí)輸血。一些患者可能有潛在的、未診斷的心血管疾病，這可能會(huì)使他們面臨更高的負(fù)面結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)。因此該指南建議，謹(jǐn)慎的做法是采用更為保守的Hb閾值80 g/L。對(duì)于有心血管疾病的急性UGIB患者，Hb閾值需更高。但該指南未對(duì)具體臨界值提出建議，并聲明臨界值取決于其他因素，包括患者的臨床狀態(tài)，心血管疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重程度以及出血的嚴(yán)重程度。

歐洲指南推薦限制性紅細(xì)胞輸注策略，Hb目標(biāo)值為70～90 g/L。對(duì)于有嚴(yán)重伴隨疾病(如缺血性心血管疾病)的患者可考慮提高Hb目標(biāo)值。

日本指南指出，關(guān)于紅細(xì)胞輸注的Hb目標(biāo)值一直存在爭(zhēng)議，但應(yīng)避免過(guò)多的紅細(xì)胞輸注，因其可能增加再出血或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

二、內(nèi)鏡管理

1.內(nèi)鏡檢查時(shí)間：各指南推薦的ANVUGIB內(nèi)鏡檢查時(shí)間見(jiàn)表4。亞太共識(shí)指出，有血流動(dòng)力學(xué)休克和出血體征的患者，在液體復(fù)蘇和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后應(yīng)行緊急內(nèi)鏡檢查。該共識(shí)認(rèn)為，對(duì)于部分經(jīng)高度選擇的患者，如有血流動(dòng)力學(xué)休克或不穩(wěn)定者，在最初復(fù)蘇和穩(wěn)定后于入院后12 h內(nèi)行緊急內(nèi)鏡檢查可能有利，沒(méi)有必要為所有NVUGIB患者提供緊急內(nèi)鏡檢查(12 h內(nèi))。

表4 各指南推薦的ANVUGIB內(nèi)鏡檢查時(shí)間

在現(xiàn)有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，國(guó)際指南建議急性UGIB患者在出現(xiàn)癥狀后24 h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查，低危和高危患者均應(yīng)如此。早期內(nèi)鏡檢查可使低?；颊甙踩鲈?，改善高危患者的預(yù)后，并減少資源消耗。對(duì)于再出血或死亡風(fēng)險(xiǎn)較高者，該指南不明確推薦或反對(duì)在12 h內(nèi)行內(nèi)鏡檢查。國(guó)際指南還單獨(dú)指出，鑒于早期內(nèi)鏡檢查(≤24 h)的公認(rèn)益處，建議接受抗凝藥如維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist, VKA)和DOAC治療的急性UGIB患者不要推遲內(nèi)鏡檢查時(shí)間(不論是否進(jìn)行內(nèi)鏡止血治療)。

歐洲指南推薦患者在血流動(dòng)力學(xué)復(fù)蘇后早期(≤24 h)行內(nèi)鏡檢查，高?；颊邞?yīng)更早(<12 h)考慮內(nèi)鏡檢查。高?；颊甙ǎ罕M管持續(xù)液體復(fù)蘇但血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定(心動(dòng)過(guò)速，低血壓)；嘔吐物或鼻胃管抽吸物為血性；有禁忌證不能中斷抗凝治療。

日本指南指出24 h內(nèi)緊急內(nèi)鏡檢查可降低高危病例的死亡率和手術(shù)干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)。

2.內(nèi)鏡止血治療：各指南ANVUGIB內(nèi)鏡止血治療策略比較見(jiàn)表5。對(duì)于有高危征象的急性潰瘍出血患者，國(guó)際指南強(qiáng)烈推薦采用內(nèi)鏡下熱凝固術(shù)或硬化劑注射治療，建議使用內(nèi)鏡下止血夾治療(有條件的推薦)。單獨(dú)注射腎上腺素效果不佳，應(yīng)與其他方法聯(lián)用。同時(shí)指出內(nèi)鏡止血治療不適用于低危潰瘍患者(Forrest Ⅱc或Ⅲ級(jí))。該指南中的高危潰瘍指改良Forrest分級(jí)為Ⅰa～Ⅱa，不包括Ⅱb(潰瘍基底有血凝塊附著)。對(duì)于Forrest Ⅱb級(jí)患者，需沖洗血凝塊使其脫落，并對(duì)下方病灶進(jìn)行適當(dāng)治療。內(nèi)鏡治療對(duì)Forrest Ⅱb級(jí)患者的作用尚存爭(zhēng)議，雖然大劑量質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPI)單獨(dú)治療可能已足夠，但仍可考慮內(nèi)鏡治療。中國(guó)指南中的高危潰瘍包括Forrest Ⅱb級(jí)，與國(guó)際指南有所區(qū)別。

表5 各指南ANVUGIB內(nèi)鏡止血治療策略比較

日本指南詳細(xì)介紹了腎上腺素注射療法。雖然該方法對(duì)活動(dòng)性潰瘍出血患者的初始止血治療有效，但再出血率為12%～30%。腎上腺素注射聯(lián)合二次止血方法有望降低再出血率。此外，注射腎上腺素可使出血減少或停止，從而改善二次止血方法的內(nèi)鏡下可視度，預(yù)先注射腎上腺素還可減少清除血凝塊所致的嚴(yán)重出血。

歐洲指南針對(duì)不同F(xiàn)orrest分級(jí)的潰瘍出血分別闡述相應(yīng)的內(nèi)鏡止血方法。Forrest Ⅰa～Ⅱa級(jí)是持續(xù)出血或再出血的高危病變，推薦內(nèi)鏡止血治療。推薦Forrest Ⅰa、Ⅰb級(jí)患者采用腎上腺素注射聯(lián)合另一種內(nèi)鏡下止血方法(接觸熱療法如雙極電凝法、熱探頭法、機(jī)械法或注射硬化劑)，不推薦單獨(dú)注射腎上腺素；推薦Forrest Ⅱa級(jí)患者單用機(jī)械法、灼燒法、注射硬化劑，或聯(lián)合腎上腺素注射治療，不推薦單獨(dú)注射腎上腺素。推薦Forrest Ⅱb級(jí)患者考慮內(nèi)鏡下清除血凝塊，血凝塊清除后若確定基底為Forrest Ⅰa～Ⅱa級(jí)，應(yīng)予內(nèi)鏡止血治療。Forrest Ⅱc或Ⅲ級(jí)患者再出血風(fēng)險(xiǎn)低，不推薦內(nèi)鏡止血治療；部分患者可出院并予標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療，如口服PPI，每日1次。

中國(guó)指南指出內(nèi)鏡下止血起效迅速、療效確切。推薦Forrest Ⅰa～Ⅱb級(jí)病變行內(nèi)鏡止血治療。在內(nèi)鏡下止血前，嚴(yán)重大出血或急性活動(dòng)性出血患者必要時(shí)可使用紅霉素以減少胃內(nèi)積血量、改善內(nèi)鏡視野，且不增加不良事件[7]。使用紅霉素這一點(diǎn)在歐洲指南中也有提及，用法為內(nèi)鏡檢查前30～120 min單次250 mg靜脈注射。中國(guó)指南指出，常用的內(nèi)鏡止血方法包括藥物局部注射、熱凝止血和機(jī)械止血。臨床證據(jù)表明，在藥物注射治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合一種熱凝或機(jī)械止血法可進(jìn)一步提高局部病灶的止血效果[8]。

3.非消化性潰瘍相關(guān)NVUGIB患者的內(nèi)鏡止血治療

①食管-賁門(mén)黏膜撕裂綜合征(Mallory-Weiss綜合征)：歐洲指南推薦食管-賁門(mén)黏膜撕裂綜合征伴活動(dòng)性出血患者接受內(nèi)鏡止血治療，對(duì)于選擇何種內(nèi)鏡下止血方法，目前缺乏推薦證據(jù)。對(duì)Mallory-Weiss病變無(wú)活動(dòng)性出血患者可單獨(dú)給予大劑量PPI治療。

日本指南明確提出了Mallory-Weiss病變的內(nèi)鏡下止血方法。該指南首先指出，在非消化性潰瘍相關(guān)NVUGIB中，最常見(jiàn)的原因就是Mallory-Weiss病變。在許多情況下，Mallory-Weiss病變無(wú)需止血治療，因其出血通常是自限性的。如內(nèi)鏡探查到活動(dòng)性出血點(diǎn)，使用止血夾止血有效。對(duì)于Mallory-Weiss病變，止血夾的優(yōu)點(diǎn)在于可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)止血以及閉合黏膜撕裂處[9]。內(nèi)鏡套扎術(shù)也可用于治療Mallory-Weiss病變。

②內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resec-tion, EMR)和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic sub-mucosal dissection, ESD)術(shù)中和術(shù)后出血：亞太共識(shí)指出，大多數(shù)ESD術(shù)后出血發(fā)生于24 h內(nèi)。用于消化性潰瘍出血的內(nèi)鏡止血技術(shù)也可用于ESD術(shù)后出血。大多數(shù)ESD術(shù)后出血為局部出血點(diǎn)，局限于黏膜層和黏膜下層而未穿透肌層，此種情況下止血相對(duì)簡(jiǎn)單。因此，EMR、ESD術(shù)后遲發(fā)性出血的內(nèi)鏡治療與消化性潰瘍出血類(lèi)似。

日本指南提及了EMR和ESD術(shù)中出血的內(nèi)鏡處理，指出EMR/ESD過(guò)程中的出血是不可避免的，建議使用止血鉗止血，以免妨礙后續(xù)切除過(guò)程。該指南還提出了EMR、ESD術(shù)后的藥物治療，PPI在降低遲發(fā)性出血風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于H2受體拮抗劑(H2receptor antagonist, H2RA)。同時(shí)使用黏膜保護(hù)劑可獲得更高質(zhì)量的創(chuàng)面愈合。

三、內(nèi)鏡后管理

1.PPI藥物管理：亞太共識(shí)認(rèn)為口服大劑量PPI可預(yù)防出血復(fù)發(fā)，雖然目前尚無(wú)合適的、強(qiáng)有力的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)該方法與靜脈注射PPI同樣有效。該共識(shí)強(qiáng)調(diào)口服大劑量PPI須作為內(nèi)鏡治療的輔助手段，只有在達(dá)到內(nèi)鏡下止血后，才推薦口服大劑量PPI預(yù)防再出血；用藥時(shí)間應(yīng)維持至少3 d，此為再出血風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)期(表6)。值得一提的是，所有指南中只有亞太共識(shí)提出高危潰瘍患者在內(nèi)鏡治療后常規(guī)靜脈使用PPI沒(méi)有必要，口服大劑量PPI則可能有益，可作為一種選擇。

國(guó)際指南推薦已成功接受內(nèi)鏡治療的高危潰瘍出血患者采用大劑量PPI治療，方式為首先達(dá)到靜脈負(fù)荷劑量，然后持續(xù)靜脈輸注，具體方法見(jiàn)表6。該指南不明確推薦或反對(duì)非大劑量PPI治療。與不使用PPI相比，非大劑量PPI治療可降低再出血率，但不能降低死亡率。

對(duì)于潰瘍?cè)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)很高的患者，國(guó)際指南建議在3 d靜脈大劑量PPI治療后繼續(xù)口服PPI，具體方法見(jiàn)表6。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入293例已接受內(nèi)鏡止血治療的潰瘍出血患者，經(jīng)后續(xù)3 d大劑量PPI靜脈輸注后，將其中的高危潰瘍?cè)俪鲅颊?RS≥6)隨機(jī)分為2組，分別口服艾司奧美拉唑40 mg每日1次(標(biāo)準(zhǔn)劑量)或每日2次(大劑量)，共11 d；非高危再出血患者(RS<6)口服艾司奧美拉唑40 mg每日1次，共11 d。之后所有患者均繼續(xù)接受14 d每日1次PPI治療。分析顯示，與標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療相比，口服大劑量PPI治療能顯著減少潰瘍?cè)俪鲅?RR=0.37, 95% CI: 0.19～0.73)，但并不能降低死亡率(RR=0.38, 95% CI: 0.10～1.38)[10]。

中國(guó)指南指出應(yīng)盡可能早期使用PPI，建議在內(nèi)鏡診療前即靜脈給予大劑量(80 mg)PPI，再持續(xù)靜脈輸注(8 mg/h)至內(nèi)鏡診療開(kāi)始(內(nèi)鏡檢查前應(yīng)用PPI可改善出血病灶的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，減少內(nèi)鏡下止血的需要[11])；內(nèi)鏡診療后，應(yīng)用大劑量PPI可降低高?；颊叩脑俪鲅屎筒∷缆省?duì)于內(nèi)鏡止血治療后的高?；颊?，如Forrest Ⅰa～Ⅱb級(jí)潰瘍、內(nèi)鏡止血困難或效果不確定者、合并使用抗血小板藥物或非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)者，建議靜脈給予大劑量PPI，具體方法見(jiàn)表6。

中國(guó)指南指出的在內(nèi)鏡診療前早期使用PPI是針對(duì)高?；颊摺?guó)際指南也建議可考慮在內(nèi)鏡檢查前行PPI治療以減輕內(nèi)鏡下?lián)p傷程度，減少內(nèi)鏡干預(yù)的需要，但不應(yīng)推遲內(nèi)鏡檢查。亞太共識(shí)則反對(duì)處于穩(wěn)定期或疑有消化道出血的患者在內(nèi)鏡治療前不加選擇地靜脈使用PPI，因其價(jià)值未經(jīng)證實(shí)，不加選擇地靜脈使用PPI會(huì)增加NVUGIB的管理成本。歐洲指南也推薦對(duì)等待內(nèi)鏡檢查的急性UGIB患者靜脈使用大劑量PPI，但不能因 PPI的應(yīng)用推遲內(nèi)鏡檢查。

國(guó)際指南建議持續(xù)靜脈輸注PPI 72 h后改為口服，而中國(guó)指南建議持續(xù)靜脈輸注PPI 72 h后繼續(xù)靜脈輸注標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI，只是將持續(xù)輸注改為每日2次，顯得更為謹(jǐn)慎。以上措施均針對(duì)高危潰瘍出血患者，對(duì)于低?；颊?，中國(guó)指南指出可采用常規(guī)劑量PPI治療，如艾司奧美拉唑40 mg靜脈輸注，每日2次。

歐洲指南推薦對(duì)已行內(nèi)鏡止血治療和黏附血凝塊未行內(nèi)鏡止血治療的患者給予大劑量 PPI，具體方法見(jiàn)表6。該指南還建議可考慮對(duì)上述兩類(lèi)患者給予間歇靜脈PPI治療(至少每日2次)至內(nèi)鏡檢查或治療后72 h。如患者病情允許且能耐受口服藥物，口服高劑量PPI也是一個(gè)選擇。

表6 各指南ANVUGIB內(nèi)鏡治療后PPI藥物管理比較

綜上，眾多指南一致強(qiáng)調(diào)PPI在ANVUGIB的治療中極具重要性、臨床獲益大，為患者創(chuàng)造了必不可少的抑酸環(huán)境。

2.抗血小板藥物和抗凝藥物管理：亞太共識(shí)肯定了在UGIB得到控制后盡早恢復(fù)使用抗血小板藥物這一原則，對(duì)何時(shí)恢復(fù)使用也提出了建議。接受抗血小板治療的血栓形成高?；颊甙l(fā)生UGIB后，一旦達(dá)到止血效果，應(yīng)立即恢復(fù)使用抗血小板藥物，因?yàn)閷?duì)于心腦血管疾病患者，較之增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，抗血小板藥物防止血栓栓塞事件的保護(hù)作用更為重要。雖然目前尚無(wú)研究探討恢復(fù)使用抗血小板藥物的最佳時(shí)機(jī)，但如果內(nèi)鏡檢查顯示潰瘍基底干凈，可考慮第一天就恢復(fù)使用。在接受內(nèi)鏡止血治療的高危患者中，抗血小板藥物可在治療72 h后(已度過(guò)再出血最高風(fēng)險(xiǎn)期)恢復(fù)使用。

亞太共識(shí)還指出，接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者如出現(xiàn)UGIB，在達(dá)到止血效果后應(yīng)至少恢復(fù)使用一種抗血小板藥物。這一陳述主要是基于抗血小板藥物的藥理學(xué)特性。不建議停用所有抗血小板藥物，是因?yàn)榕c僅停用氯吡格雷后冠狀動(dòng)脈支架血栓形成中位時(shí)間為122 d相比，同時(shí)停用兩種藥物導(dǎo)致血栓形成的中位時(shí)間可能只有7 d[12]。如只使用一種抗血小板藥物，應(yīng)繼續(xù)使用阿司匹林，因其致再出血的風(fēng)險(xiǎn)較低。另一方面，對(duì)于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，如使用藥物洗脫冠狀動(dòng)脈支架者，氯吡格雷的停用時(shí)間不應(yīng)超過(guò)5 d[13]。

亞太共識(shí)推薦，使用DOAC或華法林的血栓形成高?；颊叱霈F(xiàn)潰瘍出血后，一旦達(dá)到止血效果，應(yīng)恢復(fù)使用抗凝藥物。高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)患者止血成功后應(yīng)盡早恢復(fù)華法林治療；DOAC停藥后1～2 d內(nèi)抗凝作用就會(huì)消失，一旦出血得到控制，應(yīng)更早恢復(fù)使用(1～2 d內(nèi))。但抗凝在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就能迅速實(shí)現(xiàn)，因此可能會(huì)增加再出血風(fēng)險(xiǎn)。

歐洲指南推薦服用VKA的NVUGIB患者停用VKA并糾正凝血功能障礙；但對(duì)于需長(zhǎng)期抗凝治療的患者，NVUGIB后應(yīng)重啟抗凝治療，重啟時(shí)機(jī)根據(jù)患者基礎(chǔ)情況決定。對(duì)于大多數(shù)患者，在出血事件后7～15 d恢復(fù)使用華法林是安全的，并可有效預(yù)防血栓栓塞并發(fā)癥。對(duì)于血栓形成高危患者，可在出血后7 d內(nèi)恢復(fù)抗凝治療。歐洲指南提出了恢復(fù)華法林的時(shí)間，比亞太共識(shí)更為明確，但未提及恢復(fù)DOAC的時(shí)間，亞太共識(shí)則有提及。

歐洲指南對(duì)正服用抗血小板藥物ANVUGIB患者的藥物管理流程見(jiàn)圖1。由流程圖可見(jiàn)，對(duì)于接受雙聯(lián)抗血小板治療用于心血管疾病二級(jí)預(yù)防的患者，如出現(xiàn)消化性潰瘍出血，在達(dá)到止血效果后應(yīng)至少恢復(fù)一種抗血小板藥物，與亞太共識(shí)意見(jiàn)一致。歐洲指南根據(jù)心血管疾病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防以及潰瘍?cè)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)闡明抗血小板藥物管理方法，比亞太共識(shí)更詳細(xì)。

圖1 歐洲指南對(duì)正服用抗血小板藥物ANVUGIB患者的藥物管理流程

四、二級(jí)預(yù)防

國(guó)際指南指出，既往有潰瘍出血史的患者接受單抗或雙聯(lián)抗血小板治療預(yù)防心血管事件時(shí)，建議使用PPI治療?；谧C據(jù)，建議在大多數(shù)接受單抗或雙聯(lián)抗血小板治療的患者中使用PPI預(yù)防再出血的持續(xù)時(shí)間應(yīng)與正在進(jìn)行的抗血小板治療相一致。

所有指南中只有亞太共識(shí)指出，當(dāng)PPI與氯吡格雷聯(lián)用時(shí)，對(duì)PPI的選擇沒(méi)有特別的傾向性。最有力的證據(jù)來(lái)自一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：氯吡格雷與胃腸道事件的優(yōu)化試驗(yàn)(Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trial, COGENT)[14]。該研究中，接受雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷)的高危心血管疾病患者被隨機(jī)分為兩組，分別給予奧美拉唑和安慰劑，分析顯示奧美拉唑可顯著降低胃腸道事件發(fā)生率(1.1%對(duì)2.9%; HR=0.34,95% CI: 0.18～0.63,P<0.001)，且未額外增加心血管事件(4.9%對(duì)5.7%;HR=0.99, 95% CI: 0.68～1.44,P=0.96)。這一證據(jù)為PPI用于高危心血管疾病患者的安全性提供了保證。因此，亞太共識(shí)建議接受雙聯(lián)抗血小板治療同時(shí)需胃腸道保護(hù)的患者使用PPI，不需對(duì)PPI的特定類(lèi)型有偏向性。因僅有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該證據(jù)水平被定為中等，存在局限性。

對(duì)于既往發(fā)生潰瘍出血需繼續(xù)使用抗凝治療(VKA、DOAC)預(yù)防心血管事件的患者，國(guó)際指南建議使用PPI。潰瘍出血史與出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，雖然抗凝劑不會(huì)導(dǎo)致潰瘍出血，但會(huì)增加黏膜破損部位出血的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)際指南的結(jié)論是，對(duì)于需持續(xù)抗凝治療的高?；颊撸C據(jù)表明二級(jí)預(yù)防的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。

五、結(jié)語(yǔ)

作為臨床最常見(jiàn)的急危重癥之一，ANVUGIB的管理雖然在過(guò)去20年中取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，但在諸多方面仍需更多研究支持。特別是需要更多的研究確定特定預(yù)后評(píng)分的益處；限制性或開(kāi)放性輸血在伴有心血管疾病UGIB患者中的效果；最佳PPI治療方案；最佳內(nèi)鏡止血方法；以及PPI在接受抗血栓治療患者中的作用等。此外，心腦血管疾病患者使用抗血小板藥物和DOAC引起的消化性潰瘍出血事件日漸增多，故亟需相應(yīng)的指導(dǎo)藥物管理的臨床數(shù)據(jù)?；謴?fù)使用抗血小板藥物或抗凝藥物極為重要，但恢復(fù)時(shí)機(jī)和藥物的選擇也需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)加以指導(dǎo)。