呂虎，范從華**，王曉偉

(1.西昌市人民醫(yī)院 急診科，四川 西昌 615000； 2.成都市第一人民醫(yī)院 急診科，四川 成都 610000)

急性腦梗死(ACI)指各種原因所致腦血供突然中斷而引起的腦組織缺血缺氧壞死，占腦卒中的60%～80%，是威脅中老年生命健康的常見(jiàn)疾病之一，ACI早期治療重點(diǎn)在于及時(shí)疏通閉塞血管、促進(jìn)缺血腦組織血供恢復(fù)、挽救缺血半暗帶[1]。當(dāng)前早期溶栓治療被認(rèn)為是改善ACI患者腦組織血供、減輕神經(jīng)功能缺損的首選方案，常見(jiàn)溶栓方式包括靜脈溶栓和動(dòng)脈溶栓，其中靜脈溶栓因操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、成本低等優(yōu)勢(shì)在臨床應(yīng)用更為廣泛[2]。阿替普酶是第二代溶栓藥物，能選擇性激活血栓中與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，而不會(huì)產(chǎn)生纖溶亢進(jìn)，出血風(fēng)險(xiǎn)較小，在溶栓治療中受臨床青睞[3]。丁苯酞是我國(guó)自主研發(fā)的一種用于缺血性腦病治療的新藥，可阻斷缺血性腦卒中引起腦損傷的多個(gè)病理環(huán)節(jié)[4]。本研究將丁苯酞聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓用于ACI治療，旨在觀察其對(duì)患者神經(jīng)功能缺損、日常生活能力恢復(fù)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2018年6月—2019年12月急診收治的186例ACI患者為研究對(duì)象，準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[5]中ACI診斷，40～80歲，首次發(fā)病，起病時(shí)間≤4.5 h，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[6]評(píng)分≥4分，神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)時(shí)間≥1 h，無(wú)明顯溶栓禁忌癥，治療前簽署知情同意，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往卒中病史、顱腦外傷史、腦出血史，伴嚴(yán)重意識(shí)障礙，影像提示大面積腦梗死或伴腦出血，合并腦血管畸形、腦腫瘤，有出血傾向，近期有重大手術(shù)史，合并肝腎功能不全、胃腸道出血、三級(jí)高血壓等其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，既往存在肢體功能障礙，對(duì)治療藥物過(guò)敏，臨床資料不全。186例急診ACI患者，根據(jù)治療方法不同分為對(duì)照組(n=84，給予急診阿替普酶靜脈溶栓及常規(guī)治療)、治療組(n=102，給予丁苯酞聯(lián)合急診阿替普酶靜脈溶栓及常規(guī)治療)，錄入兩組患者性別、年齡、病程、梗死部位等基線資料，根據(jù)二元Logistic回歸建立傾向性得分模型，對(duì)兩組資料行1 ∶1匹配，最后得到51對(duì)基線資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異患者。51對(duì)患者基線資料中，治療組男29例、女22例，年齡41～79歲、平均(62.78±9.54)歲，病程0.5～4.5 h、平均(2.82±0.35)h，梗死部位前循環(huán)、后循環(huán)、皮層動(dòng)脈、穿支動(dòng)脈分別為13、24、9、5例，入院時(shí)NIHSS評(píng)分(15.26±2.88)分；對(duì)照組男31例、女20例，年齡40～80歲、平均(63.35±10.02)歲，病程0.5～4.5 h，平均(2.75±0.42)h，梗死部位前循環(huán)、后循環(huán)、皮層動(dòng)脈、穿支動(dòng)脈分別為15、21、7、8例，NIHSS評(píng)分(14.96±3.24)分。兩組ACI患者的性別、年齡、病程、梗死部位、入院時(shí)NIHSSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

1.2 方法

患者入院后，均常規(guī)監(jiān)測(cè)生命體征變化，予以氧氣吸入、降壓、降脂、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、口服阿司匹林抗血小板聚集、控制顱內(nèi)壓等對(duì)癥支持治療。對(duì)照組在基礎(chǔ)治療之上，予以阿替普酶(德國(guó)勃林格殷格翰公司，批準(zhǔn)文號(hào)S20160054，規(guī)格20 mg)靜脈溶栓治療，根據(jù)患者體重，按0.9 mg/kg劑量計(jì)算總用量，與生理鹽水按1 g/L配比溶解藥物，先給予總量10%于1 min內(nèi)靜脈推注完畢、剩余90%于1 h內(nèi)泵注完，溶栓后24 h內(nèi)，停用抗凝治療；溶栓期間密切進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，復(fù)查凝血功能、血常規(guī)、腎功能等，觀察患者有無(wú)惡心、嘔吐、頭痛等可疑腦出血癥狀，及時(shí)行頭顱CT檢查，確保無(wú)明顯顱內(nèi)出血發(fā)生，發(fā)現(xiàn)癥狀立即停止溶栓治療，并給以對(duì)癥處理。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，聯(lián)合丁苯酞注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，100 mL ∶25 mg)靜脈滴注，100 mL次，60 min滴注完畢，2次/d、且2次注射間隔時(shí)間大于6 h。以14 d為1個(gè)療程，療程結(jié)束后評(píng)價(jià)治療效果。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)神經(jīng)功能缺損： 于治療前、治療后第1、7、14天時(shí)采用NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能缺損情況，NIHSS評(píng)分共11項(xiàng)條目，評(píng)估內(nèi)容包括意識(shí)水平、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、視野等，得分0～42分，分?jǐn)?shù)越高，表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。(2)日常生活能力：于治療前、治療后第1、7、14天時(shí)采用Barthel指數(shù)[7]評(píng)價(jià)患者日常生活能力，Barthel指數(shù)包括進(jìn)食、洗澡、修飾、穿衣及控制大小便等10項(xiàng)內(nèi)容，根據(jù)患者獨(dú)立程度，評(píng)分包括0(完全依賴(lài))、5分(需部分幫助)以及10分(完全獨(dú)立)，得分0～100分，分?jǐn)?shù)越高，表明日常生活能力越強(qiáng)。(3)臨床療效：參考文獻(xiàn)[8]，治愈，治療后NIHSS積分降低幅度≥90%、Barthel指數(shù)≥95分、全身無(wú)感覺(jué)、語(yǔ)言等障礙；顯效，NIHSS積分降低46%～89%、Barthel指數(shù)75～90分；有效，NIHSS積分降低18%～45%、Barthel指數(shù)50～70分；無(wú)效，NIHSS積分降低<18%、Barthel指數(shù)<50分，總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。(4)腦神經(jīng)損傷指標(biāo)：于治療前、治療后第14天時(shí)采集靜脈血4 mL，血清中樞神經(jīng)特異性蛋白(S-100β)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)。(5)不良反應(yīng)：記錄兩組ACI患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 NIHSS得分

治療前，兩組ACI患者NIHSS得分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第1、7、14天時(shí)，兩組患者NIHSS得分均較治療前下降，且治療組NIHSS得分均低于同時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組ACI患者治療前后NIHSS得分Tab.1 Comparison of NIHSS score before and after treatment between both groups of

2.2 Barthel指數(shù)

治療前，兩組患者Barthel指數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后第1、7、14天時(shí)，兩組Barthel指數(shù)均較治療前升高，且治療組Barthel指數(shù)均高于同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組ACI患者治療前后Barthel指數(shù)比較Tab.2 Comparison of Barthel index before and after treatment between both groups of

2.3 臨床療效

治療后第14天時(shí)，治療組總有效率為98.04%，高于對(duì)照組的82.35%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組臨床療效比較[n(%)]Tab.3 Comparison of clinical efficacy between both groups[n(%)]

2.4 血清S-100β、NSE水平

治療前，兩組血清S-100β、NSE水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后第14天時(shí)，兩組患者血清S-100β、NSE水平均較治療前下降；且治療組血清S-100β、NSE水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組ACI患者治療前及治療14 d時(shí)血清S-100β、NSE水平Tab.4 Comparison of levels of serum S-100β and NSE before treatment and after 14 d of treatment between both groups of patients with

2.5 不良反應(yīng)

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重影響治療的不良反應(yīng)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組ACI患者不良反應(yīng)發(fā)生率[n(%)]Tab.5 Comparison of incidence rates of adverse reactions between both groups of patients with ACI[n(%)]

3 討論

隨著人口老齡化，ACI發(fā)病率越來(lái)越高，該病起病急、病情進(jìn)展快，具有致死致殘率高、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，已成為威脅人類(lèi)生命健康及生活質(zhì)量的主要疾病[9]。腦梗死形成的病理基礎(chǔ)主要在于血小板及粥樣硬化斑塊不斷聚集，一旦發(fā)生腦梗死，梗死灶腦細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)部分壞死，另一部分則出現(xiàn)可逆性缺血損傷，形成缺血半暗帶，此時(shí)若能及時(shí)恢梗死區(qū)域血液供應(yīng)，可挽救半暗帶神經(jīng)元，有利于改善患者預(yù)后[10]。傳統(tǒng)抗凝治療雖能一定程度上降低血液黏稠度、改善腦血液循環(huán)、減輕缺血缺氧狀態(tài)，但大量實(shí)踐表明，其對(duì)ACI患者神經(jīng)功能缺損恢復(fù)改善作用有限[11]。

當(dāng)前超早期溶栓治療是公認(rèn)治療ACI最有效的手段，一般認(rèn)為在ACI發(fā)病4.5 h內(nèi)及時(shí)進(jìn)行溶栓治療，可及時(shí)疏通梗死血管，恢復(fù)梗死灶血液供應(yīng)，是挽救缺血半暗帶的最佳時(shí)間，而一旦錯(cuò)過(guò)此時(shí)間，再行溶栓治療，其改善癥狀作用有限，且可導(dǎo)致再灌注損傷，增加出血風(fēng)險(xiǎn)[12]。因此本研究所有患者治療時(shí)間均為發(fā)病4.5 h內(nèi)。阿替普酶為基因重組型溶栓藥，來(lái)源于人正常成熟細(xì)胞培養(yǎng)，主要成分為糖蛋白，經(jīng)靜脈輸入后，對(duì)血栓纖維蛋白有一定選擇和親和，對(duì)纖維蛋白豐富的血栓位置纖溶酶原有激活效應(yīng)，從而促進(jìn)血栓溶解，而對(duì)纖維蛋白匱乏區(qū)域纖溶酶原無(wú)激活作用，因此不易造成全身纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致嚴(yán)重繼發(fā)性出血；而且阿替普酶還能有效抑制凝血因子激活，促使凝血時(shí)間延長(zhǎng)，進(jìn)而降低血小板聚集及血栓形成[13]。本研究對(duì)照組治療第1、7、14天時(shí)，NIHSS得分明顯下降，Barthel指數(shù)明顯升高，總有效率達(dá)82.35%，提示行急診阿替普酶溶栓治療能取得一定臨床療效，與鐘建斌等[14]報(bào)道類(lèi)似。

研究認(rèn)為，腦組織對(duì)缺血缺氧損害極為敏感，ACI發(fā)病后可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞為主的神經(jīng)血管單元損害，可導(dǎo)致一系列病理變化，包括腦血管功能失調(diào)、氧自由基大量釋放、線粒體功能損傷、血腦屏障破壞等等，繼而造成神經(jīng)元凋亡和壞死，因此，臨床在治療ACI時(shí)往往嘗試聯(lián)合其他神經(jīng)血管保護(hù)藥物[15]。丁苯酞是為人工合成消旋-3-正丁基苯酞，同天然左旋芹菜甲素結(jié)構(gòu)相似，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)，其有以下作用[16-17]：(1)能通過(guò)調(diào)節(jié)NOS-NO-cGMP系統(tǒng)引起血管內(nèi)皮NO、PGI2釋放，有利于擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集，進(jìn)而改善腦血流；(2)可通過(guò)下調(diào)缺血損傷時(shí)誘導(dǎo)的熱休克蛋白70mRNA表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡；(3)能抑制超氧陰離子自由基生成，下調(diào)興奮性氨基酸釋放，可減輕自由基損傷、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞；(4)可通過(guò)逆轉(zhuǎn)缺血時(shí)復(fù)合酶活性、缺血期線粒體膜流動(dòng)性，增強(qiáng)缺血腦組織能量代謝；(5)可減少缺血損傷區(qū)中性粒細(xì)胞數(shù)量，減輕中性粒細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附，繼而下調(diào)局部炎癥反應(yīng)和炎性損傷，有利于保護(hù)血腦屏障。本文結(jié)果顯示，觀察組應(yīng)用丁苯酞后NIHSS得分下降及Barthel指數(shù)升高幅度均大于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，提示聯(lián)合丁苯酞治療，可進(jìn)一步改善ACI神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)日?；顒?dòng)能力恢復(fù)，進(jìn)而提高臨床療效，與朱燁等[18]報(bào)道類(lèi)似。

ACI發(fā)病過(guò)程中，因腦組織缺血缺氧，可導(dǎo)致神經(jīng)元破壞，使得血清中反映神經(jīng)元損傷的因子如S-100β、NSE等水平升高[19]。本研究顯示，治療14 d后，治療組血清S-100β、NSE水平顯著低于對(duì)照組，進(jìn)一步提示丁苯酞有利于減輕患者神經(jīng)元損傷，與王洪志等[20]報(bào)道一致。此外，本研究?jī)山M患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重影響治療不良反應(yīng)，且2組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療ACI安全性較好。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶溶栓治療可減輕ACI患者神經(jīng)功能缺損、促進(jìn)患者日?；顒?dòng)能力恢復(fù)，有利于提高臨床療效，且安全性較好，值得臨床應(yīng)用。