李帥，溫紅俠通信作者)

(西安醫(yī)學院，陜西 西安 710021)

0 引言

與 NSCLC相比，SCLC早期生存率較高，但SCLC患者確診時多為中晚期，多已發(fā)生遠處轉移，錯過最佳治療時機，故早期診斷SCLC尤為重要。尋找對SCLC早期診斷有輔助作用的血清腫瘤標志物具有重要意義。近年來國內外對神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、胃泌素釋放肽前體(progastfin releasing peptide，ProGRP)、循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells，CTC)等指標在早期診斷SCLC中發(fā)揮的作用較明顯，化療過程中評估治療效果及預后的有效指標，本文將對上述三種指標在SCLC的早期診斷及預后等方面的作用展開具體的論述。

1 血清腫瘤標記物在NSCLC的臨床應用

1.1 NSE對SCLC的療效評估價值

NSE是一種參與糖酵解途徑的烯醇化酶，其催化2-磷酸甘油酸裂解生成水及烯醇式磷酸丙酮酸，主要存在于神經內分泌組織中。在與神經內分泌組織起源有關的腫瘤中，患者血清NSE水平明顯升高。Zhao等開展的一項Meta分析結果顯示在3495名SCLC患者中，68.6%的患者血清NSE處于較高水平[1]。Hirose等對178例SCLC患者化療前后的血清NSE水平進行了研究，結果顯示，在化療后復發(fā)患者中，69.3%的患者復發(fā)時血清NSE水平升高，但未復發(fā)患者未見升高[2]。Huang等一項針對122例接受化療的SCLC患者的研究結果顯示，化療2個周期后及治療后穩(wěn)定的患者血清NSE水平較治療前均有顯著下降，回歸分析結果顯示，SCLC患者生存期與疾病分期、遠處轉移NSE水平相關[3]。

1.2 GRP及ProGRP對SCLC的療效評估價值

GRP是一種涉及多種生理及病理過程的重要調節(jié)分子，廣泛分布于哺乳動物神經系統(tǒng)、胃腸道及呼吸道中，由于其半衰期較短，通常以ProGRP代替GRP作為臨床上評價SCLC療效評估價值的腫瘤標志物。一項國際多中心臨床研究給出了健康人群ProGRP的參考范圍，并發(fā)現(xiàn)ProGRP在SCLC和良性肺部疾病患者中的水平分布存在顯著差異[4]。Yonemori等對71例接受預防性腦放射治療的局限期SCLC患者進行研究，結果顯示治療前ProGRP水平大于46pg/mL，是預測因腦轉移治療失敗以及患者生存期的重要預測因子。Oh等[6]研究發(fā)現(xiàn)在105例SCLC患者中，廣泛期患者的中位總生存期(6.0±0.7)個月顯著短于局限期患者(12.7±4.5)個月(P＜0.001)，但ProGRP異常組患者與ProGRP正常組患者總生存期比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.195)[5]。Shafik等研究表明，SCLC患者的外周血ProGRP水平高于NSCLC患者；ProGRP正常患者的平均生存期長于ProGRP異?；颊?17.6個月∶14.9個月)；同時，ProGRP正?；颊弑葻o進展生存期長于ProGRP異常患者(7.7個月∶4.6個月，P=0.041)，提示ProGRP是SCLC療效預測的有效指標[7]。

1.3 CTCs對SCLC治療的應用價值

CTCs是由腫瘤原發(fā)灶或轉移灶進入血液循環(huán)的腫瘤細胞。CTCs在外周血中的存在和循環(huán)被認為是引起腫瘤遠處轉移的主要原因[8]。Hou等[9]針對97例局限期或廣泛期SCLC患者進行研究，結果顯示，治療前CTCs計數≥50CTCs/7.5mL的患者，中位無進展生存期和總生存期分別為4.6個月和5.4個月；而治療前CTCs計數＜50CTCs/7.5mL的患者，無進展生存期和總生存期分別為8.8個月和11.5個月。化療1個周期后，CTCs計數＜50CTCs/7.5mL的患者，其無進展生存期和總生存期(9.6個月和10.4個月)均長于CTCs計數≥50CTCs/7.5mL的患者(均為4.1個月)。Naito等[10]對局限期或廣泛期SCLC患者研究顯示，治療前CTCs計數≥8CTCs/7.5mL的患者總生存期短于治療前CTCs計數＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0014)；治療后或疾病復發(fā)CTCs計數≥8CTCs/7.5mL的患者總生存期短于治療后或疾病復發(fā)時CTCs計數＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0096；P＜0.0001)。同時，治療前和治療后CTCs計數均＜8CTCs/7.5mL的患者總生存期優(yōu)于治療前CTCs計數≥8CTCs/7.5mL而治療后CTCs計數＜8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0288)，或治療前及治療后CTCs計數均≥8CTCs/7.5mL的患者(P=0.0047)。Normanno等[11]對SCLS患者研究發(fā)現(xiàn)治療前和化療第1周期后高CTCs水平與總生存期無明顯相關性；化療后CTCs計數下降超過89%，與死亡風險顯著相關(HR=0.24，P=0.009)。研究數據證實，SCLC患者化療期間CTCs計數的變化值與化療敏感性密切相關。一項薈萃分析研究了7項CTCs對于SCLC患者療效預測研究，結果顯示治療前高CTCs水平與較差的總生存期和無進展生存期相關[12]。上述研究均提示，CTCs 計數可作為SCLC患者療效預測的生物標志物，尤其對于廣泛期 SCLC患者的療效預測。

2 腫瘤的復發(fā)監(jiān)測

惡性腫瘤治療后腫瘤標志物水平的變化與療效之間具有一定的相關性。治療前(包括手術前、化療前、放療前及分子靶向治療前)需要進行首次檢測，選擇對患者敏感的2到3項腫瘤標志物作為治療后療效觀察的指標[13]?；颊咴谥委熼_始3年內應每3個月檢測1次腫瘤標志物，3～5年內每半年檢測1次，5～7年內每年檢測1次。隨訪中若發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物水平明顯升高(超過首次隨訪值25%)，應1個月內復測1次，若腫瘤標志物水平持續(xù)升高，則提示復發(fā)或轉移可能性極大[14]。Okusaka等[15]對肺癌患者化療的什么指標隨訪顯示超過50%的患者復發(fā)時NSE水平升高。；NSE可作為SCLC患者復發(fā)后生存期的獨立預測指標，復發(fā)時血清NSE水平升高患者的生存期較NSE水平正?；颊呙黠@縮短(6個月∶14個月，P＜0.001)另外，ProGRP對SCLC患者復發(fā)具有較好的預測作用，94%的患者復發(fā)時 ProGRP水平升高，且升高的平均時間較臨床復發(fā)早35天左右。王慜杰等[16]研究報道，血清 ProGRP、NSE水平在治療過程中表現(xiàn)出不同的變化規(guī)律。血清ProGRP、NSE水平在治療有效的SCLC 患者中均下降，且ProGRP和NSE水平變化最早；及至后期，患者血清ProGRP水平持續(xù)下降，而NSE水平變化趨勢則不明顯。因此，動態(tài)監(jiān)測并綜合分析患者血清ProGRP及NSE水平，對指導臨床療效監(jiān)測尤為重要。在2016年世界肺癌大會上，一項對于SCLC患者化療隨訪顯示，ProGRP水平自基線水平下降60%時，可判斷患者第2化療周期出現(xiàn)疾病進展的敏感性達93.8%；連續(xù)2個化療周期的ProGRP水平變化值預測患者療效的價值進一步增強。研究還使用患者第1、第2化療周期的ProGRP水平變化值，建立了預測患者疾病進展的模型，提示ProGRP是預測患者療效有效的生物指標[17]。

3 腫瘤標記物聯(lián)合應用臨床價值

理想的血清腫瘤標志物應具有較高的敏感性與特異性，不僅助于癌癥的早期診斷、病理類型的判斷及臨床分期，而且能夠評估治療效果和預后，并指導個體化治療。單個腫瘤標志物診斷 SCLC 的價值有限，多項研究表明，NSE與ProGRP聯(lián)合應用可提高SCLC的診斷率。Molina等[18]表明聯(lián)合應用ProGRP、NSE、細胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragments，CYFRA 21-1)和癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)對不同類型和疾病進程的肺癌患者進行判斷，對SCLC的診斷敏感性和特異性分別為79.5%和99.6%。Molina等[19]研究顯示，SCLC患者的血清ProGRP和NSE水平明顯增高；ROC分析顯示誰和誰的聯(lián)合檢測對診斷SCLC的敏感性和特異性分別為96.6%和82.0%，敏感性較單個腫瘤標志物診斷具有顯著的提高，提示腫瘤標志物的聯(lián)合檢測可以進一步對疾病作出早期診斷。Chen F等[20]對不同TNM階段肺癌患者進行腫瘤系列血清學檢測，結果提示聯(lián)合多個腫瘤標記物可提高診斷準確性及特異性，其中CEA、NES和CYFRA21-1的聯(lián)合指標診斷具有最高靈敏度和準確性(89.1%和89.1)，而CEA、CA125和CA199的指標診斷具有最高特異性(86.7%)。因此，使用聯(lián)合腫瘤標記物對SCLC的診斷及治療效果及預后評估有重要的臨床價值。

4 小結

SCLC的診斷及治療是呼吸科等科室的常見病，雖國內外研究較多，SCLC的臨床治療及隨訪仍不規(guī)范，新型腫瘤標記物的深入研究，對指導臨床醫(yī)師診斷及治療SCLC至關重要。NSE、ProGRP及CTCS的聯(lián)合指標可一定程度上提高SCLC診斷及療效評估的準確性。臨床工作中需要通過對更多有效的標記物進行深入研究，以提高對SCLC的診斷及治療效果。