劉戴維 崔慧娟 李占林 樊捷婷 耿艷琴 范懌潔 馮冬梅

近年來，受益于表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑(Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors,EGFRIs)的臨床應(yīng)用，驅(qū)動(dòng)基因陽性的晚期肺腺癌患者中位生存期延長(zhǎng)至3年左右[1]。但EGFRIs相關(guān)的痤瘡樣皮疹發(fā)生率高[2-3]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。西醫(yī)主要是應(yīng)用抗生素和激素治療EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)[4]。而中藥干預(yù)EGFRIs相關(guān)皮疹，可明顯降低皮疹的發(fā)生率，緩解瘙癢癥狀，改善中醫(yī)癥候。本文對(duì)中醫(yī)治療EGFRIs相關(guān)皮疹的臨床研究進(jìn)行回顧，并試從辨病、辨證、辨癥三方面進(jìn)行分析。

1 EGFRIs相關(guān)痤瘡樣皮疹的辨病論治

1.1 本虛標(biāo)實(shí)論病機(jī)

《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛”[5]的記載，《靈樞·百病始生》也提出：“壯人無積，虛則有之”[5]，認(rèn)為正氣不足是疾病發(fā)生發(fā)展的誘因。如胡凱文[6]研究表明，EGFRIs相關(guān)皮疹的根本病因是熱毒傷陰。關(guān)雅素[7]亦認(rèn)為肺陰虛損是皮疹發(fā)病的關(guān)鍵。除陰虛以外，兼有氣虛、血虛。解英[8]應(yīng)用芪防歸芍湯，在臨床中顯著緩解了氣血虧虛型皮疹的癥狀。

王學(xué)謙[9]總結(jié)林洪生治療靶向藥相關(guān)皮疹的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為藥疹的根本病機(jī)是陰虛內(nèi)熱。袁國榮[10]認(rèn)為皮疹的病機(jī)為氣陰兩虧，熱毒內(nèi)蘊(yùn)。林飛[11]總結(jié)樸炳奎臨床經(jīng)驗(yàn)提出濕熱蘊(yùn)郁，稟性不耐是內(nèi)因，藥毒之邪侵襲是外因。許民宇[12]認(rèn)為EGFRIs相關(guān)皮疹屬于中醫(yī)“藥毒”范疇，亦稱為“藥疹”，是正氣稟賦不耐、邪毒侵犯所致。王紅巖[13]觀察到EGFRIs相關(guān)皮疹的臨床表現(xiàn)類似于尋常痤瘡，古代醫(yī)家認(rèn)為痤瘡的發(fā)生因患者素體稟賦不足，毒邪內(nèi)侵，復(fù)因感受藥毒之邪，導(dǎo)致風(fēng)、濕、熱、瘀等邪氣透達(dá)腠理而發(fā)病。王邈[14]認(rèn)為癌毒由臟腑外達(dá)肌膚經(jīng)絡(luò)而致皮疹發(fā)病，符合中醫(yī)透邪思想，是疾病向愈的過程。

患者素體正氣不足是EGFRIs相關(guān)皮疹發(fā)生的內(nèi)因，其中以陰虛最為常見。根據(jù)中醫(yī)藥性理論，認(rèn)為靶向藥物藥性屬溫?zé)?，五味屬辛，歸經(jīng)于肺經(jīng)、肝經(jīng)，易耗氣傷津[8，15]。EGFRIs相關(guān)皮疹臨床表現(xiàn)類似于痤瘡?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺撈匪浴昂钩鲆姖瘢松铕颉盵5]，《諸病源候論》中有“面皰者，謂面上有風(fēng)熱氣生皰，頭如米粒大，亦如谷大，白色者是也”[16]的記載，這兩段話指出濕邪、風(fēng)邪、熱邪是導(dǎo)致痤瘡的原因。因此，藥毒邪、風(fēng)邪、濕邪、熱邪是本病的外因。EGFRIs相關(guān)皮疹屬本虛標(biāo)實(shí)，虛證以陰虛、氣血兩虛為主，實(shí)證以藥毒邪、風(fēng)濕熱邪為主。

1.2 臟腑病位在肺胃

《素問·痿論篇》中有“肺主身之皮毛”[5]的記載，說明肺與皮毛在生理上存在一定的聯(lián)系。肺主宣發(fā)，布散衛(wèi)氣，外達(dá)皮毛。若肺失宣降，濕熱搏結(jié)，浸淫皮毛腠理，則生濕瘡之癥。李平[17]認(rèn)為皮疹由風(fēng)濕熱毒淤積于肺而致，治療應(yīng)從肺論治。鄧珊明[18]亦認(rèn)為EGFRIs藥毒積聚于肺，發(fā)于皮膚而致皮疹。肺開竅于鼻，肺經(jīng)血熱，則易生肺風(fēng)粉刺。董風(fēng)林[19]認(rèn)為本病病位在肺，“肺熱血瘀”為本病病機(jī)。姜春狀[9]在清肺熱的同時(shí)，受“肺與大腸相表里”的啟發(fā)，注重調(diào)理大便。

《諸病源候論·瘡諸病·頭面身體諸瘡候》中有“肺主氣，候于皮毛；脾主肌肉。氣虛則膚腠開，為風(fēng)濕所乘；內(nèi)熱則脾氣溫，脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡。”[16]的記載，說明皮疹病位在肺，與脾胃相關(guān)。王瑞平[20]認(rèn)為肺胃陰虛是本病病機(jī)，強(qiáng)調(diào)滋補(bǔ)脾肺、益氣養(yǎng)陰。余霖在《疫疹一得》中提出“疫疹由乎淫熱，侵及肺胃，布散十二經(jīng)所致”、陸子賢[21]在《六因條辨》中提出“斑為陽明熱毒，點(diǎn)大而鮮；疹為太陰風(fēng)熱，點(diǎn)細(xì)而色紅”，均闡明皮疹為熱郁肺胃所致。張林松[22]擬“參連解毒方”、陳端洪[23]以加味枇杷清肺飲治療肺胃濕熱證EGFRIs相關(guān)皮疹。樸炳奎[11]在遣方用藥時(shí)，將顧護(hù)胃氣貫穿治療始終，均行之有效。

1.3 扶正祛邪為治則

巢元方[16]認(rèn)為皮疹的發(fā)生乃“因虛而作”，其在《諸病源候論》中提出“嗣面者，云面皮上有滓如米粒者也，此由膚腠受于風(fēng)邪，搏于津液，津液之氣因虛作之也”。EGFRIs相關(guān)皮疹患者多素體陰虛，治療上以沙參、麥冬為基礎(chǔ)藥對(duì)臨證加減。沙參能清肺養(yǎng)陰且益肺氣，益氣生津，去肺之虛火；麥冬為清潤(rùn)之品，能清心降火、潤(rùn)肺止咳、養(yǎng)胃生津，兩藥合用，可達(dá)清養(yǎng)肺胃，生津潤(rùn)燥之效。EGFRIs相關(guān)皮疹多因虛致實(shí)。臨床祛邪應(yīng)當(dāng)以清熱為主，再根據(jù)風(fēng)邪、濕邪之不同而論治，使邪去正安。

因此，EGFRIs相關(guān)皮疹的病因病機(jī)可歸納為，臟腑氣陰虧虛復(fù)感風(fēng)濕熱藥毒，屬本虛標(biāo)實(shí)。臨床治療應(yīng)以扶正祛邪為治則，一方面平補(bǔ)氣陰，另一方面清熱利濕、涼血解毒，標(biāo)本兼治，方能療效甚佳。遣方用藥時(shí)應(yīng)從肺論治，注意顧護(hù)胃氣，忌用藥寒涼太過。

2 EGFRIs相關(guān)的痤瘡樣皮疹的辨證論治

辨證論治是中醫(yī)診療疾病之本，通過“望聞問切”對(duì)疾病進(jìn)行綜合分析，確定相應(yīng)治法，是對(duì)疾病整體的動(dòng)態(tài)認(rèn)識(shí)。EGFRIs相關(guān)皮疹病因繁雜，病機(jī)多變，臨床辨證尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)代醫(yī)家多沿用自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，通過觀察疾病特征，結(jié)合不同辨證思路，通過多角度對(duì)本病進(jìn)行辨證分型。

2.1 分期論治結(jié)合辨證論治的理論探索

黃挺[24]認(rèn)為早期皮疹淡紅稀少者，屬于風(fēng)熱證，方用消風(fēng)散；中期膿皰樣斑丘疹屬于濕熱證，方用萆薢滲濕湯；后期皮疹疏散，皮膚干燥脫屑，證屬陰虛，方用沙參麥冬湯。張心悅[25]用“止癢平膚液”治療初期皮疹患者，止癢平膚液由黃芩、馬齒莧、苦參、白鮮皮組成，全方共奏清熱解毒，燥濕消腫，祛風(fēng)止癢之效，疾病后期崔慧娟[26]以潤(rùn)燥養(yǎng)血為治則，方用滋澡養(yǎng)榮湯。藥疹早期，花寶金[27]以祛風(fēng)清解為治則，方用消風(fēng)散加減；病情逐漸深入，即以清熱利濕為治則，方用三仁湯合二妙散加減；藥疹后期，氣陰兩傷，以養(yǎng)陰清熱為治則，方用沙參麥冬湯或青蒿鱉甲湯加減。

三位醫(yī)家從不同的辨證論治角度結(jié)合疾病分期進(jìn)行了探索。黃挺從病因角度結(jié)合分期進(jìn)行辨證論治，早期治療重在祛風(fēng)，中期治療重在利濕，后期治療重在滋陰。崔慧娟從本虛標(biāo)實(shí)角度結(jié)合疾病分期論治，疾病早期、中期為皮疹期，因風(fēng)濕熱邪外郁肌膚而致，治療重在祛邪實(shí)之標(biāo)；疾病后期為皮膚干燥期，因風(fēng)熱之邪耗傷津液導(dǎo)致，治療重在固正氣之本?；▽毥鹛岢鲶w虛致濕熱蘊(yùn)郁是藥疹的主要病機(jī)，故從濕熱毒邪角度結(jié)合疾病分期論治。在治療上花金寶以清熱利濕解毒為基本治療方法，疾病中期強(qiáng)調(diào)調(diào)理中焦脾胃，認(rèn)為疾病后期，陰虛之中兼有氣虛之象，治療上強(qiáng)調(diào)“留得一分津液,便有一分生機(jī)”，以清熱護(hù)陰為第一要法。

從分期論治結(jié)合辨證論治角度出發(fā)，體現(xiàn)了病邪由淺到深，疾病由輕到重的病理過程。本病早期多屬實(shí)證，以風(fēng)熱外襲、濕熱中阻為主，隨疾病發(fā)展，逐漸轉(zhuǎn)為虛證，以氣陰兩虛為主。在治療上，前期多以清熱祛風(fēng)為主，若加用健脾益氣之品，可防止邪從濕化。治療中期皮疹時(shí)，在清熱利濕的同時(shí)，應(yīng)注意顧護(hù)陰液，以防病邪深入、耗傷津液。以疾病分期結(jié)合辨證論治治療EGFRIs相關(guān)皮疹，可防微杜漸。

2.2 從衛(wèi)氣營(yíng)血辨證角度論治

溫病病因是“溫邪”。吳鞠通[28]在《溫病條辨》中提出“溫?zé)彡栃耙玻柺幰病?，說明溫為陽熱之邪，易灼傷陰津，內(nèi)陷營(yíng)血，化燥傷陰。而EGFRIs相關(guān)皮疹的發(fā)生，是由外邪風(fēng)溫?zé)岫舅?。風(fēng)、溫、熱邪均為陽邪，加之肺癌患者素體肺腎陰虛，更易傷津耗氣動(dòng)血。EGFRIs相關(guān)皮疹與溫病病因相似。因此中醫(yī)對(duì)EGFRIs相關(guān)皮疹的辨治可借鑒溫病學(xué)的認(rèn)識(shí)和治療。

葉天士[29]在《溫?zé)嵴摗分刑岢觥按蠓部捶ǎl(wèi)之后方言氣，營(yíng)之后方言血?！?闡明了衛(wèi)氣營(yíng)血病機(jī)的淺深層次及輕重程度。EGFRIs相關(guān)皮疹的伴隨癥候同溫病衛(wèi)氣營(yíng)血分證相似，故姚芃總結(jié)林麗珠臨床經(jīng)驗(yàn)[30]將EGFRIs相關(guān)皮疹從衛(wèi)氣營(yíng)血辨證角度論治。衛(wèi)分證屬表，在衛(wèi)汗之可也，方用荊防四物湯合銀翹散；氣分證為表邪入里，到氣才可清氣，方用白虎湯合黃連解毒湯加味；營(yíng)分證為里熱熾盛，耗傷營(yíng)陰，“入營(yíng)猶可透熱轉(zhuǎn)氣”，方用清營(yíng)湯加減；血分證則恐耗血?jiǎng)友?，“入血直須涼血散血”，方用解毒涼血湯加減。

陸子賢[16]在《六因條辨》中提出“斑為陽明熱毒，疹為太陰風(fēng)熱”，認(rèn)為斑多由陽明熱盛，灼傷血絡(luò)，迫血外溢而致，乃氣血兩燔之征象；疹的發(fā)生多由風(fēng)熱邪氣伏于肺，內(nèi)入營(yíng)分，灼于血絡(luò)，外顯于肌表而成，斑疹總的病機(jī)為熱入營(yíng)血。EGFRIs屬溫?zé)崴幎拘?，藥毒邪入血分，則導(dǎo)致血熱。治療上應(yīng)以滋陰養(yǎng)血，涼血寧絡(luò)為法。梁翠微[31]總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為患者素體陰虛血熱，在衛(wèi)氣營(yíng)血辨證的基礎(chǔ)上，偏重于涼血養(yǎng)血，以四物湯為基礎(chǔ)方，根據(jù)證型不同而化裁。

從衛(wèi)氣營(yíng)血辨證角度論治來看，溫?zé)岫拘笆潜静≈匾虏∫蛩?。熱邪易耗氣傷津、易?dòng)血。熱入血分易導(dǎo)致耗血、動(dòng)血、瘀血等一系列病理變化。因此清熱涼血為治療EGFRIs相關(guān)皮疹的關(guān)鍵，同時(shí)可根據(jù)疾病所處階段不同，針對(duì)性的加以疏風(fēng)清氣、益氣養(yǎng)陰等治法。

2.3 從六淫辨證角度辨治需要重視風(fēng)、濕、熱邪

葉天士[29]在《溫?zé)嵴摗分杏小鞍邔傺吆愣?，疹屬氣者不少。斑疹皆是邪氣外露之象”的描述，認(rèn)為外邪郁于肌表而致皮疹，故辨證論證時(shí)可從六淫辨證角度論治。《素問·生氣通天論篇》中記載“汗出見濕，乃生痤痱，勞汗當(dāng)風(fēng)，寒薄為皶，郁乃痤”[5]，認(rèn)為“風(fēng)”是痤瘡的病因?！吨T病源候論·瘡諸病·頭面身體諸瘡候》所述:“濕熱相搏，故頭面身體皆生瘡”[16]，提出濕邪、熱邪與皮疹發(fā)病相關(guān)。由此可見，六淫中尤以風(fēng)、濕、熱與皮疹的發(fā)生關(guān)系最密切。

曾永蕾[32]認(rèn)為肺癌患者常素體陰虛，當(dāng)藥毒進(jìn)入人體，機(jī)體正氣無法抵御或轉(zhuǎn)化過剩的邪氣，導(dǎo)致風(fēng)、濕、熱邪結(jié)聚。邪實(shí)浸淫是皮疹發(fā)病的關(guān)鍵，故從六淫辨證角度將其證型分為風(fēng)熱證、濕熱證、血熱證。郭鵬[33]發(fā)現(xiàn)致病因素與病情輕重有關(guān)，風(fēng)熱、濕熱病邪所致多為輕癥，血熱與血虛所致多為重癥。

從六淫辨證角度論治來看，風(fēng)濕熱均為陽邪，熱盛耗津，會(huì)進(jìn)一步加重患者陰虛的癥狀。若在清熱的同時(shí)稍加滋陰之品，如沙參、麥冬，則可達(dá)到“陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”。而當(dāng)患者陰虛日久，導(dǎo)致陽氣偏勝，往往會(huì)導(dǎo)致熱從中來。在滋陰的同時(shí)，也常需加用清熱涼血之品，如麥冬、百合、生地等，以期“陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”。

3 辨癥論治是治療EGFRIs相關(guān)的痤瘡樣皮疹的有力補(bǔ)充

EGFRIs相關(guān)皮疹患者，常常因瘙癢或皮膚干燥脫屑，影響生活質(zhì)量而就診。所以，在治療EGFRIs相關(guān)皮疹時(shí)，應(yīng)在辨證論治的基礎(chǔ)上，對(duì)皮膚瘙癢和皮膚干燥癥狀進(jìn)行辨癥論治。

3.1 從清心祛風(fēng)論治本病的瘙癢癥狀

3.1.1 清心止癢 《素問·至真要大論篇》中有“諸痛癢瘡，皆屬于心”[5]的記載，明確闡明癢與心密切相關(guān)。張小瑞[34]認(rèn)為，治療EGFRIs引起的瘙癢癥狀，應(yīng)以清心化瘀為施治關(guān)鍵，同時(shí)調(diào)暢情志。姜春狀[15]認(rèn)為瘙癢與情志因素密切相關(guān)，故治療上多應(yīng)用清心利尿的藥物?！靶恼?，五臟六腑之主也……故悲哀憂愁則心動(dòng)，心動(dòng)則五臟六腑皆搖”“心者，君主之官，神明出焉”[5]，說明若心主神志功能異常，可出現(xiàn)失眠、焦躁、抑郁等情志改變。因此，瘙癢與情志失常，是心失所司的兩種典型表現(xiàn)。臨床上腫瘤患者常處于情緒焦慮、抑郁等精神狀態(tài)，而情緒壓抑、郁悶不舒亦可導(dǎo)致瘙癢的加重。由此，如《東醫(yī)寶鑒》[35]所云“欲治其疾，先治其心”。

3.1.2 祛風(fēng)止癢 《素問》提出:“風(fēng)邪客于肌中，則肌虛外發(fā)腠理，開毫毛，淫氣妄行，則為癢也”[5]，《醫(yī)宗金鑒·癰疽辨癢歌》也有“癢屬風(fēng)”“他如疥癬作癢，皆屬風(fēng)淫”[36]的相關(guān)論述，皆認(rèn)為風(fēng)邪是癢癥發(fā)生的重要原因。吳益萍[37]運(yùn)用涼血消風(fēng)散加減、趙智偉[38]應(yīng)用四物湯合消風(fēng)散加減、朱兆承[39]應(yīng)用加味消風(fēng)散(消風(fēng)散加白術(shù)、茯苓)，均能疏風(fēng)止癢?！爸物L(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，姜春狀[15]應(yīng)用涼血活血等藥物能息風(fēng)止癢。梁翠微[31]應(yīng)用四物湯養(yǎng)血息風(fēng)，能有效緩解瘙癢癥狀。從風(fēng)論治時(shí)當(dāng)明辨內(nèi)風(fēng)、外風(fēng)。外風(fēng)治宜清輕疏風(fēng)，以消風(fēng)散為基礎(chǔ)方加減。消風(fēng)散出自明代醫(yī)家陳實(shí)功[40]所著《外科正宗》，于荊芥、防風(fēng)等祛風(fēng)之中配伍除濕、清熱、養(yǎng)血之品，使風(fēng)邪去，濕熱除，血脈和，則瘙癢自止。內(nèi)風(fēng)瘙癢宜息風(fēng)止癢。血熱、血瘀、血虛引起的內(nèi)風(fēng)證，皆可從“治血”入手，采用涼血消風(fēng)、活血祛風(fēng)、養(yǎng)血息風(fēng)等理血諸法，皆奏“血行風(fēng)自滅”的功效。

3.2 從滋陰潤(rùn)燥論治本病的干燥脫屑癥狀

《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰“諸澀枯涸，干勁皴揭，皆屬于燥”[5]，認(rèn)為皮膚干燥脫屑，屬于中醫(yī)“燥”證范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸霸镎咤χ盵5]?！杜R證指南醫(yī)案·燥》提出治燥“其法以純陰靜藥、柔養(yǎng)肝腎為宜”[41]。

關(guān)素雅[7]以益氣養(yǎng)陰解毒方治療肺陰虛損所致皮膚干燥。郭亞瓊[42]用柴胡、白芍、郁金等養(yǎng)血柔肝之品治療肝血不足所致干燥脫屑。王雄文[43]認(rèn)為腎虛津虧所致皮膚干燥，當(dāng)從腎虛論治。郭鵬[29]認(rèn)為皮膚枯槁甲錯(cuò)為瘀血所致，治療宜配合桃仁、紅花等活血化瘀之品。

EGFRIs相關(guān)皮疹患者多素體陰虛，加之靶向藥物燥熱之品耗傷津液，是以津虧液耗為主要矛盾。故治療皮膚干燥時(shí)應(yīng)以滋陰潤(rùn)燥為大法，再根據(jù)病因病機(jī)的不同，配合活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)益肝腎等治法。

4 小結(jié)

中醫(yī)各醫(yī)家對(duì)治療EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)進(jìn)行了諸多探索，均觀察到較好的臨床療效，但他們的學(xué)術(shù)思想不盡相同。本文對(duì)既往的臨床研究進(jìn)行回顧，認(rèn)為本病癥情復(fù)雜，證型繁多，兼癥變化多端。病、證、癥能基本概括對(duì)EGFRIs相關(guān)皮疹由淺至深、由表至里的逐層認(rèn)識(shí)，辨病、辨證、辨癥可相互補(bǔ)充，從不同層面對(duì)EGFRIs相關(guān)皮膚不良反應(yīng)進(jìn)行層層分析，從而構(gòu)成較為完整的中醫(yī)辨治思路。臨證治療時(shí)，對(duì)這三者應(yīng)在分而辨析的基礎(chǔ)上，統(tǒng)籌思維，形成一個(gè)“辨病—辨證—辨癥”的診療模式，依據(jù)不同情況有機(jī)的進(jìn)行應(yīng)用，從而有效緩解EGFRIs相關(guān)皮疹患者的病情。