安萬(wàn)花，王萬(wàn)里，郭淑利，肖蓬莉，彭靚，劉思哲，毛慧云，王慧睿

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 研究生院，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)市中心醫(yī)院 血液內(nèi)科，河南 洛陽(yáng) 471009)

毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukemia，HCL)是一種罕見(jiàn)的惰性B細(xì)胞惡性腫瘤，約占所有白血病的2%[1]。HCL的中位發(fā)病年齡為55歲，常表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，脾大，在骨髓、外周血及脾臟中可見(jiàn)惡性細(xì)胞，胞質(zhì)呈毛發(fā)樣突起。變異型毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukemia variant，HCL-V)更罕見(jiàn)，占HCL的10%～20%[2]。本文報(bào)道1例老年復(fù)發(fā)難治性HCL-V并進(jìn)行國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)HCL-V的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，男，82歲，因“左腹部包塊3 a余”于2019年入住鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)市中心醫(yī)院血液內(nèi)科。患者自3 a余前出現(xiàn)左腹部包塊，無(wú)其他伴隨癥狀，于外院診斷為慢性淋巴增殖性腫瘤，接受干擾素治療2 a。入院前近1 a出現(xiàn)乏力。查體：脾臟中度腫大(甲乙線10 cm，甲丙線12 cm，丁戊線-2 cm)，質(zhì)韌，無(wú)壓痛。血常規(guī)：白細(xì)胞86.17×109L-1，淋巴細(xì)胞比率81.08%，血紅蛋白87 g·L-1，血小板27×109L-1。外周血涂片：異常淋巴細(xì)胞94%，可見(jiàn)毛刺狀突起。腹部彩超：脾臟厚約9.3 cm，長(zhǎng)20.9 cm，肋下8.7 cm×8.8 cm。上腹部CT示脾大。骨髓象淋巴細(xì)胞占74.0%，其中毛細(xì)胞占62.5%。骨髓活檢示異常淋巴細(xì)胞廣泛增生(60%)，MF-2級(jí)。骨髓免疫組化示CD20+、PAX5+、CD103+、CD11c+、CD25部分+、CD3-、CD5-、CD10-、CD23-、CyclinD1-。骨髓流式細(xì)胞學(xué)：99%細(xì)胞為表型異常單克隆B淋巴細(xì)胞，表達(dá)CD103、CD25，CD11c，不表達(dá)CD5、CD10，為典型的HCL腫瘤表型。FISH未見(jiàn)異常。染色體核型正常。診斷為HCL。給予患者克拉屈濱(海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052240)治療，效果不佳。進(jìn)一步行基因檢測(cè)顯示MAP2K1陽(yáng)性，BRAF(V600E)陰性?？咕剖崴嵝粤姿崦?tartrate resistant acid phosphatase，TRAP)反應(yīng)陰性。復(fù)查骨髓免疫組化：CD79a、BCL-2散在少(+)；膜聯(lián)蛋白A1偶見(jiàn)(+)?；蛑嘏艡z測(cè)到IgH和TCRB存在單克隆峰。故修正診斷為HCL-V。調(diào)整治療方案，使用伊布替尼(Catalent CTS LLC，批準(zhǔn)文號(hào)H20181066)治療，定期復(fù)查結(jié)果顯示白細(xì)胞進(jìn)行性升高，血小板減少，未獲得持久療效。后改用苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利妥昔單抗(BR方案)治療。因使用利妥昔單抗[Roche Pharma(Schweiz)Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)J20170034]過(guò)程中出現(xiàn)肺間質(zhì)性病變，2個(gè)療程后停藥，改為苯達(dá)莫司汀(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193358)單藥低劑量爬坡治療，從25 mg·m-2加至80 mg·m-2，治療8個(gè)療程。苯達(dá)莫司汀的具體方案：患者身高173 cm，體質(zhì)量75 kg，體表面積1.93 m2，50 mg苯達(dá)莫司汀1個(gè)療程，100 mg苯達(dá)莫司汀4個(gè)療程，150 mg苯達(dá)莫司汀3個(gè)療程，28 d為1個(gè)療程?；颊哓氀纳疲撾x輸血，疾病評(píng)估達(dá)到穩(wěn)定，乏力明顯好轉(zhuǎn)，治療過(guò)程順利，無(wú)明顯并發(fā)癥。

2 討論

HCL-V是一種慢性淋巴組織增生性疾病，2008年和2016年世界衛(wèi)生組織不再認(rèn)為HCL-V是HCL的其中1個(gè)亞型，而是將其歸為脾臟B細(xì)胞淋巴瘤未分類的1個(gè)亞型[3]。HCL-V起病隱匿，疾病進(jìn)展緩慢。臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、細(xì)胞形態(tài)、免疫表型、免疫組織化學(xué)染色、脾臟活組織檢查及基因測(cè)序等進(jìn)行綜合分析，盡早確診。

臨床易混淆HCL-V與經(jīng)典型毛細(xì)胞白血病(classical hairy cell leukemia，HCL-C)，診斷相對(duì)困難。70%～90%的HCL-C患者以脾大、全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)，單核細(xì)胞減少明顯，而HCL-V常表現(xiàn)為巨脾，白細(xì)胞升高。HCL-C的毛細(xì)胞較變異型毛細(xì)胞更為典型，呈“煎蛋樣”，而HCL-V的淋巴細(xì)胞胞體小，核仁明顯。在HCL-C中，免疫組化膜聯(lián)蛋白A1陽(yáng)性是最特異的標(biāo)志，TRAP呈強(qiáng)陽(yáng)性，幾乎所有患者的BRAF(V600E)為陽(yáng)性，而CD20、CD11c強(qiáng)陽(yáng)性以及CD25、CD103、CD123陽(yáng)性具有極大的參考價(jià)值[4]。HCL-V不表達(dá)CD25、CD123且膜聯(lián)蛋白A1、TRAP、BRAF(V600E)均為陰性[5]。IGHV4-34+HCL-C和50%的HCL-V患者存在MAP2K1(MEK1)突變[6-8]。兩者均有竇內(nèi)骨髓浸潤(rùn)和脾臟紅髓受累。HCL-V常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常還有IGHV4-34、TP53突變，7q-，5號(hào)染色體擴(kuò)增[9-12]。在積分系統(tǒng)中，98%的HCL-C為3～4分，而其他HCL類似疾病的積分通常為≤1分[13]。本例患者因發(fā)現(xiàn)腹部包塊起病，脾臟中度腫大，白細(xì)胞水平明顯升高，異常淋巴細(xì)胞比率升高，外周血涂片見(jiàn)核仁明顯的毛刺狀細(xì)胞，骨髓涂片和活檢見(jiàn)異常淋巴細(xì)胞，免疫組化膜聯(lián)蛋白偶見(jiàn)(+)，BRAF(V600E)陰性，免疫表型表達(dá)CD103但不表達(dá)CD5、CD10，故明確診斷為HCL-V。

HCL-V與脾邊緣區(qū)淋巴瘤(splenic marginal zone lymphoma，SMZL)有重疊的特征。SMZL起源于次級(jí)淋巴濾泡邊緣區(qū)的記憶B淋巴細(xì)胞，占淋系腫瘤的2%[14]。SMZL患者多有貧血和脾大，白細(xì)胞水平中度升高。其絨毛較HCL-C短、少且分布不均，通常位于細(xì)胞體的一端，呈極性分布。SMZL的流式細(xì)胞學(xué)檢查無(wú)特異性，CD103和CD123幾乎均為陰性，TRAP弱陽(yáng)性，80%的染色體為復(fù)雜核型[15]。該病骨髓受累少見(jiàn)。脾活組織檢查主要為白髓受累，是診斷SMZL的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)高度懷疑為SMZL的患者，如不能行脾活組織檢查時(shí)，可以借助典型的血液和骨髓表現(xiàn)診斷[16]。本患者毛細(xì)胞絨毛呈四周分布且有明顯核仁，與SMZL的細(xì)胞不同。

關(guān)于HCL-V的最佳治療策略尚無(wú)共識(shí)[17]。由于缺乏關(guān)于HCL-C/HCL-V的良好的對(duì)照臨床研究，其共識(shí)指南[4]多為臨床經(jīng)驗(yàn)而不是科學(xué)數(shù)據(jù)。針對(duì)HCL-C的治療，先后使用過(guò)干擾素、脾臟切除、利妥昔單抗、核苷類似物(噴司他汀、克拉屈濱)等方法[18]，最終確定了克拉屈濱單藥治療的一線地位[19]。但是，多數(shù)HCL-V患者對(duì)克拉屈濱不敏感，預(yù)后較差[20]。Kreitman等[21]報(bào)道，采用克拉屈濱聯(lián)合利妥昔單抗治療HCL-V的完全緩解率約為90%，而單獨(dú)使用克拉屈濱治療的完全緩解率為8%。有研究顯示，老年復(fù)發(fā)難治性HCL-V患者使用伊布替尼治療后，脾臟明顯縮小，癥狀好轉(zhuǎn)[22-23]。HCL-V患者接受BR方案治療后有較好的緩解率[24-26]。HCL-V患者的預(yù)后較HCL-C差，特別是高齡、貧血(血紅蛋白<100 g·L-1)、IGHV4-34+(突變比率≤2%)及TP53突變的患者預(yù)后不良[1,27]。目前針對(duì)復(fù)發(fā)難治性HCL-V的治療方案尚未統(tǒng)一，需要探索更加安全、有效的藥物進(jìn)行個(gè)體化治療。

本文報(bào)道1例82歲復(fù)發(fā)難治性HCL-V患者，使用BR方案2個(gè)療程后出現(xiàn)肺炎及雙肺間質(zhì)性病變，考慮與使用利妥昔單抗有關(guān)，故停用利妥昔單抗，改用苯達(dá)莫司汀單藥低劑量爬坡治療。停用利妥昔單抗后，患者肺間質(zhì)性病變好轉(zhuǎn)。在苯達(dá)莫司汀單藥治療的第2個(gè)療程后，患者白細(xì)胞恢復(fù)正常，脫離輸血，脾臟較前縮小，乏力明顯好轉(zhuǎn)。在苯達(dá)莫司汀單藥化療8個(gè)療程后，評(píng)估療效達(dá)到疾病穩(wěn)定，隨訪至2021年3月，患者疾病仍處于穩(wěn)定狀態(tài)。在本文中，對(duì)存在肺部基礎(chǔ)疾病的高齡復(fù)發(fā)難治性HCL-V患者采用苯達(dá)莫司汀單藥治療取得了良好的效果，同時(shí)采用低劑量(<60 mg·m-2)爬坡治療的方案未出現(xiàn)常規(guī)劑量使用過(guò)程中常見(jiàn)的感染、骨髓抑制、腫瘤溶解綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

總之，采用苯達(dá)莫司汀單藥低劑量爬坡治療有肺部基礎(chǔ)疾病的老年復(fù)發(fā)難治性HCL-V是有效的。但該病發(fā)病率極低，上述方式的長(zhǎng)期療效還有待臨床進(jìn)一步隨訪觀察，同時(shí)需要更多的病例證實(shí)。