張薇，玉榮，楊昊

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010010)

0 引言

宮頸癌是全球女性第四最常見的惡性腫瘤[1]，每天大約有740例死亡[2]，死亡率為85%[3]。尤其在非洲和南亞等中、低收入國家，宮頸癌仍然是女性最常見的癌癥，也是死亡的主要原因[4]。放射治療是惡性腫瘤的第一個(gè)非手術(shù)治療，代表了一個(gè)最古老的學(xué)科腫瘤學(xué)[5]。宮頸癌患者的主要治療方案包括手術(shù)、化療、外照射放療和近距離放射治療。由于患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤大小和局部擴(kuò)展的臨床檢查限制了治療計(jì)劃和生存結(jié)果，并且未能向患者及其家屬提供預(yù)后信息，患者常常在治療選擇中沒有得到最佳的指導(dǎo)，隨著醫(yī)學(xué)影像和腫瘤科醫(yī)師對腫瘤及正常組織的成像研究，為臨床檢查的患者提供了影像信息及用于評估和治療女性宮頸癌的治療方案[6]。美國臨床腫瘤學(xué)會、美國近距離放射治療學(xué)會和國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)均指出，應(yīng)根據(jù)局部可用性來使用成像技術(shù)，如果不進(jìn)行手術(shù)分期，應(yīng)使用橫斷面成像來準(zhǔn)確評估淋巴結(jié)，利用斷層成像，如CT斷層成像評估原發(fā)腫瘤和直接治療[7]。van等[8]也提出在治療時(shí)應(yīng)盡可能使用橫斷面成像(CT或MRI)進(jìn)行近距離放射治療計(jì)劃，甚至美國等發(fā)達(dá)國家也將其用于近距離放射治療計(jì)劃。通過外照射、近距離放療，同步化療的共同作用，以達(dá)到早期、局部晚期宮頸癌的根治性治療，及晚期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移宮頸癌的姑息治療，提高腫瘤患者的局部控制率，提高患者生存率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。本文對中、低收入國家宮頸癌患者的影像檢查與放射治療的發(fā)展進(jìn)行綜述。

1 宮頸癌中影像檢查

1.1 超聲檢查

一些相對較新的前瞻性研究已證明經(jīng)陰道的B超檢查準(zhǔn)確性與MR相當(dāng)[9]。彩色多普勒檢查在灰階成像可見病變的病例中檢測到殘留病變的存在，病理證實(shí)，敏感性為87.1%，特異性為21.4%。受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下的最佳區(qū)域(0.817)用于檢測直徑至少為6 mm的病理性殘留病變[10]。經(jīng)陰道超聲檢查可以可靠地量化宮頸間質(zhì)侵犯的程度，超基質(zhì)腫瘤間質(zhì)侵犯涉及＜2/3基質(zhì)，深基質(zhì)侵入涉及≥2/3基質(zhì)可廣泛獲得，陰道侵犯的腫瘤可以通過將經(jīng)陰道探針置于陰道穹窿內(nèi)進(jìn)行評估，經(jīng)陰道和經(jīng)直腸的可以定位在靠近子宮頸的位置，提供詳細(xì)的宮頸腫瘤高分辨率圖像[11]。同時(shí)這種檢查需要較少的患者準(zhǔn)備，并且比其他成像方式更容易可行。因此，它是用于檢測中低收入國家宮頸癌的價(jià)格最低的成像方式。

1.2 計(jì)算機(jī)斷層掃描

CT是一種廣泛使用的成像模式，被認(rèn)為是腫瘤成像的“主力”模式。CT比MR更具成本效益，在全球范圍內(nèi)更廣泛，特別是在中、低收入國家。它可以快速獲取高空間分辨率圖像，為腫瘤患者提供全面的評估。CT有良好的密度分辨率，在一定程度上可以避免腸蠕動(dòng)和其他影響[12]。但CT不適用于宮頸癌的局部分期，因?yàn)殛幍滥[瘤受累通常難以通過CT評估，腫瘤向陰道內(nèi)凸出通常與陰道壁侵入無法區(qū)分，腫瘤的早期宮旁延伸已經(jīng)在CT上描述為非常明顯的子宮頸邊緣，通過CT將參數(shù)擴(kuò)展優(yōu)化可視化，可以觀察到內(nèi)臟受侵犯的CT征象，包括周圍脂肪平面消失，膀胱或直腸壁的不對稱結(jié)節(jié)性增厚，腔內(nèi)腫塊，或膀胱中腫物[13]。特異性的宮頸擴(kuò)大可以在CT斷面上清楚的顯像，我們也可以通過將CT掃描的圖像傳至計(jì)劃系統(tǒng)，計(jì)劃系統(tǒng)呈現(xiàn)人體器官的三維構(gòu)圖，這樣就可以清楚的在矢狀面和冠狀面上的多平面上重新定義圖像，確定腫瘤對子宮或陰道上下的受累程度。通過CT也可以很容易地評估宮頸惡性腫瘤的淋巴擴(kuò)散。有報(bào)道研究腹腔鏡腹膜外淋巴結(jié)切除術(shù)的患者，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為59.3%(48/81)，其中CT圖像上的髂總淋巴結(jié)和/或主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)≥0.5cm的淋巴結(jié)最小軸徑僅在7例患者，淋巴結(jié)最小軸徑≥1.0cm組的21例患者均檢出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]。所以CT是最具成本效益的成像模式，可用于檢測和鑒定轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)病和惡性腫瘤中的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3 磁共振成像檢查

MRI對人體沒有輻射作用，它可以完成局部和全身掃描，它是更高級的安全成像方式，與CT相比，它還提供了更多的解剖學(xué)診斷細(xì)節(jié)，圖像包含比CT圖像更多的信息[15]。MR成像在指導(dǎo)診斷為宮頸癌的女性的主要治療方面發(fā)揮了重要作用，并且已被證明可以改善患者結(jié)果，對宮頸癌的初步評估治療反應(yīng)評估和監(jiān)測做出重大貢獻(xiàn)[16]。宮頸癌核磁臨床分期在早期疾病中相當(dāng)準(zhǔn)確，在IA-IB1期接近85%，后期疾病的準(zhǔn)確性顯著降低，在ⅡA期小于35%，在ⅡB期小于21%，磁共振成像可以準(zhǔn)確評估重要的預(yù)后指標(biāo)，如腫瘤復(fù)發(fā)，宮旁浸潤，盆腔側(cè)壁侵犯和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而進(jìn)一步驗(yàn)證了MRI的特異性和診斷符合率早期宮頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷明顯高于CT[17]。在宮頸癌BT中MRI可以進(jìn)一步優(yōu)化高危臨床靶區(qū)體積(high-risk clinical target volume, HR-CTV)和OAR的劑量，從而改善臨床效果[18]。從2009年起FIGO委員會開始鼓勵(lì)使用包括磁共振成像在內(nèi)的先進(jìn)成像模式，以提高分期的準(zhǔn)確性，并有助于指導(dǎo)治療，放射治療計(jì)劃的監(jiān)測和復(fù)發(fā)的檢測。了解如腫瘤大小，宮旁浸潤和轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大，以優(yōu)化這些患者的治療計(jì)劃[19]。但是由于其費(fèi)用高昂，在許多低水平國家在，未廣泛普及。

1.4 正電子發(fā)射斷層掃描

位置發(fā)射斷層掃描是一種使用斷層掃描技術(shù)測量正電子發(fā)射標(biāo)記放射性示蹤劑的三維分布的成像方式。F-18標(biāo)記的葡萄糖(18F-FDG)是PET研究中最常用的示蹤劑。大多數(shù)癌癥通常具有葡萄糖利用增加、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白上調(diào)的特點(diǎn)，因此在PET研究中對葡萄糖類似物FDG的攝取增加。腫瘤代謝活性是由FDG的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(standardized uptake value, SUV)來測量，而添加CT可以對腫瘤進(jìn)行形態(tài)學(xué)評估，以提高大小和定位的準(zhǔn)確性，通過結(jié)合PET圖像上的代謝活性值SUV，大大增加了腫瘤組織的定位與診斷[20]。其優(yōu)勢是在影像學(xué)未出現(xiàn)明顯改變時(shí)，可通過組織代謝活性精準(zhǔn)病變，尤其是淋巴結(jié)狀態(tài)，從而達(dá)到早診斷、早治療的目的，如同Morkel等[21]報(bào)道所示，在FIGO ⅢB期宮頸癌患者的初始篩查方案中增加18F-FDG PET / CT可以精確臨床分期和彌補(bǔ)其他成像技術(shù)所遺漏的相關(guān)疾病信息，從而給出更適合的治療計(jì)劃。但是關(guān)于PET/CT，眾所周知的挑戰(zhàn)是患有急性感染或炎性疾病的患者有假陽性結(jié)果的可能?；罨难仔约?xì)胞，例如巨噬細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，嗜中性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，也高度攝取FDG，從而導(dǎo)致FDG攝取高于普通組織攝取[22]。當(dāng)人們身體免疫力下降或患某些免疫疾病時(shí)，體內(nèi)淋巴細(xì)胞減少，導(dǎo)致代謝異常，所以在行PET/CT時(shí)還需注意受試者的身體免疫狀況，避免假性反應(yīng)[23]。但是在PET/CT中較高的SUV與較大的淋巴結(jié)直徑之間存在顯著關(guān)聯(lián)，不論身體免疫狀況如何，盆腔和腹部的SUV和淋巴結(jié)大小始終高于胸部和頭頸部區(qū)域。所以PET / CT是一種可靠的惡性腫瘤、淋巴結(jié)分期方法，只要患者未處于人類免疫缺陷病毒感染的急性期，PET / CT上顯示的淋巴結(jié)均有惡性意義[24]。

2 宮頸癌的放射治療(radiation treatment, RT)

對于宮頸癌患者來說，醫(yī)生們通常選擇手術(shù)或同步放化療治療。單純手術(shù)來說，對比手術(shù)時(shí)間，失血量，輸血率，住院天數(shù)和術(shù)后并發(fā)癥等，現(xiàn)在已普遍認(rèn)為機(jī)器人輔助根治性子宮切除術(shù)優(yōu)于傳統(tǒng)的腹腔鏡根治性子宮切除術(shù)。但是無論哪種手術(shù)方式，對人體的傷害較大，所以不是首選[25]。外照射、近距離治療、同步化療是當(dāng)前癌癥治療重要的組成部分，對于低收入和中等收入國家中許多最常見的癌癥，放射治療對于腫瘤有效治療至關(guān)重要[26]。但是全球55個(gè)國家沒有放射治療，而在80個(gè)國家中，只有37%的人口可以獲得放射治療。在發(fā)達(dá)國家，各國平均一個(gè)放射治療單位為130,000人，這一比例在中、低收入國家低于十倍。Co-60機(jī)器已被證明在低資源環(huán)境下可靠且有效，其中保持高劑量是一個(gè)重要參數(shù)，因此可能需要限制成像。而低分割是在考慮維持高劑量前提下允許更多患者接受RT的理想選擇，所以低收入和中等收入國家將投資外照射和近距離放射治療，因?yàn)閷m頸癌晚期的女性需要這兩種方式聯(lián)合治療。而在許多中、低收入國家，只有姑息治療而不是根治性治療[27]。一些建模實(shí)驗(yàn)表明，與任何其他腫瘤相比，改善RT途徑有可能增加子宮頸癌的存活率[28]。在高收入國家，所有癌癥病例的一半以上使用放射治療來治療局部疾病，其主要功效在于緩解癌癥伴隨的一些如骨痛等反應(yīng)和姑息治療[29]。然而，中、低收入國家在規(guī)劃和建立癌癥治療時(shí)，放射治療往往是最后考慮的方式。有研究根據(jù)當(dāng)前和預(yù)計(jì)的需求進(jìn)行計(jì)算，放射治療能力從目前的水平放大，可以在接受治療的患者的整個(gè)生命周期內(nèi)為低收入和中等收入國家節(jié)省269萬個(gè)生命年，同時(shí)放射治療投資的經(jīng)濟(jì)效益也是非常可觀的[30]。Atun等[31]也同樣證實(shí)放射治療的投資不僅能夠治療大量癌癥病例以挽救生命，而且還帶來積極的經(jīng)濟(jì)效益。

宮頸癌患者外照射通常選用全盆腔外束放射療法(external beam radiotherapy, EBRT)±腹主動(dòng)脈束進(jìn)行輻照。隨著IMRT不斷發(fā)展，靶區(qū)高劑量同時(shí)減少被照射的正常組織的體積，較之3D-CRT更加優(yōu)化了靶區(qū)劑量分布，充分保護(hù)了OAR，IMRT在整個(gè)骨盆照射中的應(yīng)用現(xiàn)已廣泛使用，在治療計(jì)劃中提供了更均勻的劑量分布，有報(bào)道顯示該技術(shù)降低了腸和其他關(guān)鍵結(jié)構(gòu)的放射性毒性[32]。但是在考慮了治療方案設(shè)計(jì)的復(fù)雜性，射線入射角度對治療方案質(zhì)量的影響后，研究者們發(fā)現(xiàn)IMRT漫長的治療時(shí)間將導(dǎo)致相對生物學(xué)效應(yīng)的降低、治療過程中患者體位的變化導(dǎo)致治療準(zhǔn)確性的降低以及一系列問題。隨著放射治療領(lǐng)域軟硬件的迅猛發(fā)展，一種新型的技術(shù)被人們熟知，即將IMRT和弧形輻射相結(jié)合的VMAT。在考慮劑量靶區(qū)內(nèi)劑量均勻性時(shí)，IMRT、VMAT優(yōu)于3D-CRT，他們可以保證治療目標(biāo)獲得足夠的劑量，從而降低目標(biāo)區(qū)域內(nèi)劑量的冷點(diǎn)和熱點(diǎn)，這樣可以防止腫瘤復(fù)，同時(shí)對于正常組織的高劑量區(qū)域體積時(shí)，IMRT和VMAT計(jì)劃較小，而3D-CRT較大，正常組織的低劑量區(qū)域體積時(shí)，IMRT和VMAT較大，而3D-CRT計(jì)劃較小。在考慮劑量學(xué)方面時(shí)，VMAT優(yōu)于 IMRT，為了實(shí)現(xiàn)旋轉(zhuǎn)IMRT處理，該技術(shù)通過采用逆向優(yōu)化算法，同時(shí)通過優(yōu)化機(jī)架的劑量率和轉(zhuǎn)速來計(jì)算多葉準(zhǔn)直器的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)，從而達(dá)到快速、精準(zhǔn)治療的目的[33]。

宮頸癌放療中外照射的照射范圍大，劑量衰減慢，對正常組織損傷大，易出現(xiàn)放療不良反應(yīng)，導(dǎo)致治療效果不佳[34]。而內(nèi)照射卻彌補(bǔ)了外照射這一缺陷，原因是近距離放射治療中的腫瘤靶區(qū)和臨床治療體積確實(shí)接近放射源，通常在15-40 mm之內(nèi)，并且由施源器的位置、腫瘤和子宮頸的大小和位置決定[35]。有研究示[36]，間質(zhì)近距離放射治療具有高劑量比、良好的局部控制率和對周圍正常組織的低損。在許多中、低收入國家，由于需要更多的資源以及所涉及的技術(shù)復(fù)雜性，大多數(shù)患者使用二維(2D)技術(shù)進(jìn)行近距離放射治療，使用常規(guī)處方劑量通過BT治療宮頸癌有著良好的療效，對于2DBT來講，尤為重要的是了解腫瘤、危及器官體積在常規(guī)2D BT中獲得的劑量，將有助于我們客觀地進(jìn)行2D劑量測定。目前已從基于點(diǎn)劑量的2D劑量學(xué)發(fā)展到3D基于體積的計(jì)劃設(shè)計(jì)，在治療前進(jìn)行的容積計(jì)劃可以通過改善腫瘤的清晰度和鄰近的正常組織來提高放射劑量的精確度。與2D成像相比，3D BT性能可以提高24個(gè)月的局部無復(fù)發(fā)生存率，同時(shí)降低毒性約20%[37]。現(xiàn)代3D成像技術(shù)包括CT，MRI，US和PET/CT，雖然我們對于腫瘤或正常組織沒有足夠的3D劑量學(xué)數(shù)據(jù)，但是隨著世界各地研究中心的研究結(jié)果的發(fā)布，越來越多的國家通過使用圖像引導(dǎo)適應(yīng)性BT治療宮頸癌，已成為婦科BT的金標(biāo)準(zhǔn)和劑量優(yōu)化的基準(zhǔn)[38]。

3 小結(jié)

中、低收入國家患有宮頸癌的女性常常因?yàn)榛谀[瘤大小和局部擴(kuò)展的臨床檢查限制了治療計(jì)劃和生存結(jié)果，所以我們要利用影像學(xué)研究來幫助規(guī)劃原發(fā)性腫瘤并直接治療所有疾病部位。宮頸癌外照射聯(lián)合近距離治療可以提高靶區(qū)劑量，同時(shí)減少周圍正常組織器官受照射劑量，更好保護(hù)周圍正常組織，提高了腫瘤的局部控制率，減少放射損傷，應(yīng)該廣泛推廣應(yīng)用。