白云飛，趙紅兵，馮夢(mèng)函，劉巧玲，康曉婕，任曉玉

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000；2.呼和浩特市蒙中醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000； 3.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000)

1 定義

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)，又名酒精肝，是指因長(zhǎng)期過(guò)量飲酒引起的慢性中毒性肝損傷。ALD以單純性脂肪肝、酒精性肝炎、纖維化和肝硬化為特征。短期酗酒可引起大量肝細(xì)胞壞死、肝衰竭甚至死亡[1]。

2 流行病學(xué)

ALD在歐美等發(fā)達(dá)地區(qū)是導(dǎo)致肝硬化最常見(jiàn)的因素。雖然我國(guó) 缺乏ALD全國(guó)性的患病率數(shù)據(jù)，但目前我國(guó)飲酒人群比例正在不斷上升。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)表明北京302 醫(yī)院肝病中因 ALD 住院的患者數(shù)量逐漸增加，占該院肝病總數(shù)的比例從 2002 年的 1.7% 增加到 2013 年的 4.6%[2]，因此，酒精導(dǎo)致肝損傷在我國(guó)已成為不可小覷的健康問(wèn)題。

3 發(fā)病機(jī)制

ALD的發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚，下面主要從氧化應(yīng)激、腸 道微生物、遺傳變異等方面介紹近年來(lái)ALD 發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究。

3.1 氧化應(yīng)激

近年來(lái)有專(zhuān)家提出“二次打擊”概念，乙醇第一次打擊后，腸道細(xì)菌大量生長(zhǎng)，過(guò)多的脂多糖被釋放，氧化應(yīng)激使活性氧化物增加，促進(jìn)肝臟脂肪聚集，從而發(fā)生ALD[3]，脂肪肝細(xì)胞受到氧化應(yīng)激相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化和炎癥細(xì)胞因子的第二次打擊，導(dǎo)致肝炎、細(xì)胞壞死和肝纖維化[4]。

3.2 腸道微生物

在正常生理情況下處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)。大量酒精的進(jìn)入會(huì)破壞這種穩(wěn)定，從而被稱(chēng)為菌群失調(diào)。Bj Rkhaug等[5]提示長(zhǎng)期重度飲酒者腸道中變形菌門(mén)、梭菌門(mén)和厚壁菌門(mén)增加。酒精患者和肝硬化患者中存在豐富的變形菌門(mén)和厚壁菌門(mén)菌群，過(guò)度生長(zhǎng)的程度與肝損害的嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。臧月等[7]提出長(zhǎng)期大量的攝入酒精會(huì)破壞腸道屏障，引起菌群及其脂多糖移位，菌群的失調(diào)會(huì)激活基因TLR4，使肝臟內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集而導(dǎo)致ALD的發(fā)生發(fā)展。

3.3 遺傳變異

ALD 一般具有家族聚集傾向，因?yàn)榛虺尸F(xiàn)多態(tài)性，而參與酒精代謝酶基因也是同樣，部分病人氧 化乙醇的作用產(chǎn)生阻礙，并遺傳，使下一代極易導(dǎo)致 ALD[8]。韋遠(yuǎn)歡等[9]認(rèn)為ALD患者肝臟鐵含量升高可能與下調(diào)肝臟鐵調(diào)控表達(dá)有關(guān)，從而抑制小腸對(duì)鐵的吸收，導(dǎo)致體內(nèi)鐵過(guò)量積累，鐵超載是導(dǎo)致ALD病理?yè)p傷的重要因素之一。

3.4 自噬在ALD中的作用

ALD中的自噬是一種吞噬自身細(xì)胞內(nèi)的分解代謝過(guò)程，以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞自身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新。線粒體自噬是一種特殊形式，通過(guò)自噬選擇性清除受損線粒體，降低氧化應(yīng)激，維持呼吸鏈和線粒體能量生成的功能調(diào)節(jié)，從而避免細(xì)胞死亡。

隨著飲酒時(shí)間的延長(zhǎng)，酒精可抑制自噬。自噬抑制可阻止去除過(guò)多的脂滴、受損的線粒體和有毒蛋白質(zhì)聚集物，這些物質(zhì)在各種肝病的發(fā)展過(guò)程中產(chǎn)生，可導(dǎo)致脂肪變性、脂肪性肝炎、肝纖維化和腫瘤。

3.5 microRNA(miRNA)

肝臟含有多種miRNA，參與了與肝損傷相關(guān)的多種過(guò)程，如炎癥、凋亡、 肝細(xì)胞再生等，也許miRNA的異常表達(dá)可能是多種肝臟疾病的致病因素。研究[10]表明在酒精作用下miRNA - 155、miRNA - 200a等的表達(dá)上調(diào)，而 miRNA - 122等的表達(dá)下調(diào)。miRNA - 155 缺少可減緩酒精作用的脂肪變性、肝損傷和氧化應(yīng)激。研究表明，出生的小鼠，肝臟中沒(méi)有 miRNA -122 時(shí)會(huì)出現(xiàn)脂肪變性，并在生長(zhǎng)過(guò)程中慢慢發(fā)展為纖維化和肝癌。miRNA-122參與肝細(xì)胞脂質(zhì)合成、脂質(zhì)輸出和膽固醇穩(wěn)態(tài)。肝細(xì)胞miRNA-122過(guò)表達(dá)可緩解酒精誘導(dǎo)的血清ALT和肝甘油三酯水平升高。miRNA-200a過(guò)表達(dá)改變了BAX和Bcl-2等凋亡信號(hào)蛋白的蛋白水平，而miRNA-200a抑制劑的作用則相反。說(shuō)明miRNA-200A對(duì)ALD肝細(xì)胞凋亡具有一定的調(diào)節(jié)作用。

4 酒精性肝病的治療原則是

4.1 戒酒

隨著飲酒量和飲酒人數(shù)的增多，ALD越來(lái)越常見(jiàn)。在ALD早期，戒酒不僅使肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查、組織學(xué)和影像學(xué)表現(xiàn)在某種程度上得到改善，還能控制單純性ALD，減緩肝的纖維化和肝硬化的加重[10-11]。完全戒酒會(huì)增加長(zhǎng)期死亡率，因此戒酒是最重要和最有效的治療方法，肝臟是人體最大、最復(fù)雜的器官，過(guò)量飲酒會(huì)改變大部分營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的新陳代謝[12-14]。

4.2 營(yíng)養(yǎng)治療

大部分ALD病人都會(huì)營(yíng)養(yǎng)不良，可給予高蛋白、高能量、低脂飲食，著重增加維生素B、C、K、A、E和葉酸，并添加元素鋅。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，補(bǔ)鋅能提高ADH活性，抑制CYP2E1[15]。研究表明，甜菜堿可以減少細(xì)胞S-腺苷高半胱氨酸(SAH)，保持S-腺苷甲硫氨酸(SAM)與SAH比值的正常范圍，對(duì)抗酒精性肝損傷，所以甜菜堿使一種新型的營(yíng)養(yǎng) 支持療法[16]。

4.3 藥物治療

4.3.1 糖皮質(zhì)激素

ALD的治療中，糖皮質(zhì)激素是相對(duì)有效的藥物之一。認(rèn)為糖皮質(zhì)激素治療ALD的基本機(jī)制是通過(guò)減少TNF-α、IL-6和IL-8，加強(qiáng)特征性炎癥反應(yīng)能力，阻止乙醛加合物的形成，其代謝物能抑制膠原蛋白[17]。研究表明，糖皮質(zhì)激素不僅能使肝硬化的癥狀得到改善，還能逆轉(zhuǎn)肝硬化的組織學(xué)特 征[18]。但因?yàn)閭€(gè)人體質(zhì)差異等原因，大概40%的ALD病人對(duì)激素?zé)o效[19]。糖皮質(zhì)激素治療7天后，無(wú)效答者應(yīng)停止治療，然后立即對(duì)患者進(jìn)行肝移植評(píng)估。

4.3.2 抗炎保肝藥物

水飛薊素、甘草酸制劑、還原型谷胱甘肽、雙環(huán)醇等抗炎保肝藥物具有不同程度的抗氧化、抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜等作用，應(yīng)用于臨床時(shí)能有效改善肝臟生化指標(biāo)。在治療過(guò)程中，應(yīng)將抗炎護(hù)肝藥物降到生化指標(biāo)的最低值(非參考值)，并穩(wěn)定3個(gè)月以上才能認(rèn)為炎癥基本恢復(fù)，而連續(xù)治療12個(gè)月以上才能真正實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞的修復(fù)，即強(qiáng)調(diào)肝細(xì)胞的“愈合品質(zhì)”。

4.3.3 抗TNF-a治療

研究表明，腫瘤壞死因子(TNF)是ALD發(fā)生的因素之一?？筎NF-α藥物阻斷TNF-α介導(dǎo)的炎癥，延緩或預(yù)防ALD的發(fā)生[20]。目前，治療ALD常用的兩種抗腫瘤壞死因子藥物-α英夫利昔單抗和依那西普。英夫利昔單抗聯(lián)合類(lèi)固醇治療在本研究中有效[19]。但是，英夫利昔單抗增加了治療時(shí)的感染率，這可能導(dǎo)致死亡率的小幅度增加[21]。依那西普只能在短期內(nèi)提高生存率[22]。因此，在治療 ALD時(shí)要慎重選藥，避免加重患者病情。

4.3.4 抗氧化劑

目前用于治療酒精性肝病的抗氧化劑有N-乙酰半胱氨酸(NAC)和美他多辛。NAC能促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的生物合成，對(duì)肝細(xì)胞解毒，減少氧化損傷。一項(xiàng)研究表明，N -乙酰半胱氨酸與類(lèi)固醇激素聯(lián)合使用在提高生存率方面存在一定的局限性[23-24]。美他多辛對(duì)完全戒酒的患者比服藥時(shí)繼續(xù)飲酒的患者更有效。然而，由于其代謝機(jī)制和臨床意義尚不清楚，因此美托洛辛在臨床上的應(yīng)用還不廣泛[25]。

4.3.5 其他藥物

ALD的其他治療藥物包括多不飽和卵磷脂 、秋水仙堿、丙基硫氧嘧啶等。下面簡(jiǎn)要介紹這幾種藥物的治療過(guò)程，多不飽和卵磷脂是從大豆中提取的一種細(xì)胞膜成分?？筛纳凭凭愿螕p傷的組織學(xué)改變，減少星狀細(xì)胞的活化。秋水仙堿可阻止膠原蛋白的生成，提高膠原酶活性，干擾膠原細(xì)胞運(yùn)輸，從而影響肝纖維化的形成。丙基硫脲嘧啶通過(guò)干擾酪氨酸的碘化和碘化酪氨酸的縮合來(lái)控制甲腺嘌呤的合成，通過(guò)阻止代謝來(lái)治療ALD[26]。

4.3.6 中藥

目前，隨著中醫(yī)藥研究的深入，治療酒精性肝病方面，中醫(yī)獲得得了突破性發(fā)展。紅參中富有大量的人參皂苷，可抑制脂 肪生成途徑來(lái)改善慢性酒精所導(dǎo)致的肝組織病理學(xué)改變和肝臟TG含量[19]。柴胡、芍藥、丹參等具有健脾、祛濕、舒肝、理氣的作用，可改善ALD的病理變化。研究表明，柚皮苷、甘草酸苷、天麻素、海藻酸寡糖等對(duì)ALD有一定的調(diào)節(jié)作用。雖然目前僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但在不久的將來(lái)對(duì)于改善患者癥狀和預(yù)后一定會(huì)有幫助。

4.3.7 腸道微生物(IM)

實(shí)驗(yàn)表明，腸肝軸和腸道菌群在ALD發(fā)病中起重要作用。酒精不僅會(huì)誘發(fā)腸道疾病，還會(huì)增加腸道通透性，導(dǎo)致病原體相關(guān)分子模式水平的增加，如脂多糖(LPS)和從腸道到肝臟的微生物產(chǎn)物運(yùn)輸(細(xì)菌易位)。LPS是一種能激活Kupffer細(xì)胞上的toll樣受體4，導(dǎo)致ALD產(chǎn)生炎癥[27]。近年來(lái)，有專(zhuān)家提出了用益生菌、益生元、抗生素、糞便菌群移植(FMT)來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群，有效防止腸道菌群變化引起的有害炎癥反應(yīng)，從而防止疾病發(fā)展[28-29]。益生元可以防止由酒精引起的氧化組織損傷，因?yàn)榫凭珪?huì)破壞腸道屏障的完整性。同時(shí)，益生元可以減少腸道細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)，改善酒精性脂肪性肝炎?？股夭粌H會(huì)影響腸道菌群的組成，還會(huì)減少有害菌群的數(shù)量、LPS的釋放以及相關(guān)的炎癥反應(yīng)[30-33]。相關(guān)研究表明，F(xiàn)MT后SAH患者腸道菌群功能調(diào)節(jié)明顯改善。

4.3.8 干細(xì)胞治療

最近的研究表明，干細(xì)胞可以有效地減少肝炎和改善肝纖維化，并可能是一種有希望的治療肝硬化患者[34]。間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)產(chǎn)生的細(xì)胞因子通過(guò)Fas/FasL途徑直接阻止肝星狀細(xì)胞的激活，導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞死亡[35]。類(lèi)似的報(bào)道表明，間充質(zhì)干細(xì)胞有助于促進(jìn)肝細(xì)胞再生和內(nèi)源性肝細(xì)胞增殖[36-37]。研究表明，自體動(dòng)員骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射對(duì)ALD有一定作用[38-39]。

4.3.9 肝移植

除藥物治療外，終末期肝病也可以采用肝移植來(lái)治療。在美國(guó)，大多數(shù)移植機(jī)構(gòu)要求AH患者在肝移植前戒酒6個(gè)月，以減少患者對(duì)酒精的依賴(lài)，減少并戒酒[40]。對(duì) Child - Pugh 分級(jí)為 C 級(jí)和/或 MELD≥15的酒精性肝病患者，肝移植的存活有益的。除此之外，臨床上應(yīng)該評(píng)估 患者的病情，在肝移植前后定期篩查并控制心血管疾病及腫瘤危險(xiǎn)因素，避免引起其他腫瘤的發(fā)生。

4.3.10 新治療靶點(diǎn)

目前，肝移植是治療ALD的好方法，但供體嚴(yán)重短缺。需要新的治療方法來(lái)提高ALD患者的生存率。最近的研究為ALD的潛在治療靶點(diǎn)提供了信息，如CXC趨化因子、IL-22和內(nèi)源性大麻素[41]。肝臟CXC趨化因子家族表達(dá)可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞升高，這與患者生存時(shí)間及門(mén)脈高壓程度相關(guān)[42]。Il-22具有抗氧化、抗凋亡、抗血管、增殖和抗菌作用，可用于治療酒精性肝病患者[43]。內(nèi)源性大麻素受體參與ALD[41]。大麻素受體1是纖維化的啟動(dòng)子，大麻素受體2是纖維化的抑制劑[44]。但是，因?yàn)槟壳斑@類(lèi)藥物出現(xiàn)時(shí)間較短，還屬于驗(yàn)證階段，其未來(lái)的治療效果值得我們?nèi)リP(guān)注、應(yīng)用。

5 總結(jié)

綜上所述，根據(jù)目前治療酒精性肝病措施來(lái)看，著重從戒酒、營(yíng)養(yǎng)支持療法、中西醫(yī)治療、手術(shù)治療等方面進(jìn)行。而中藥的深入研究也在不斷進(jìn)步，在單味中藥和復(fù)方中藥的研究也取得了突破性進(jìn)展。隨著科學(xué)發(fā)展，酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制必能研究清楚，那么，在治療上如果能將中、西藥兩者的共同優(yōu)勢(shì)結(jié)合起來(lái)，一定是ALD治療的 前景及研究方向。