楊 煥， 周 臣， 陸曉媛

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 徐州 221002）

卵巢癌是最常見的婦科生殖腫瘤之一，發(fā)病率隨年齡增長而增加，2015年全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，每年約有240 000名女性被診斷患有卵巢癌，其中死亡病例約150 000例，死亡率高達(dá)63%[1]。腫瘤分期、初次手術(shù)后殘存灶的大小及病理類型等均為影響卵巢癌預(yù)后的重要因素。有研究結(jié)果表明，慢性炎癥能夠促進(jìn)腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[2]，炎癥的發(fā)生與循環(huán)細(xì)胞因子和趨化因子的系統(tǒng)性變化密切相關(guān)。平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）也是常用的炎癥指標(biāo)，其評估腫瘤預(yù)后的價值已引起人們的關(guān)注[3]。低水平MPV與胃癌、肺癌、腎細(xì)胞癌和浸潤性膀胱癌的不良預(yù)后有關(guān)[4-7]，但其與卵巢癌預(yù)后的相關(guān)性我國尚未見報道。本研究通過對170例卵巢癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討MPV與卵巢癌預(yù)后的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2011年1月—2014年1月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的卵巢癌患者170例，以術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，其中漿液性囊腺癌86例、黏液性囊腺癌45例、子宮內(nèi)膜樣癌24例、其他病理類型15例，2014年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation of Obstetrics and Gynecology，F(xiàn)IGO）分期Ⅰ期15例、Ⅱ期27例、Ⅲ期97例、Ⅳ期31例?；颊吣挲g（55.3±8.6）歲，均為初診且之前未接受手術(shù)以及放、化療等相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他惡性腫瘤；患高血壓、糖尿病等慢性??；肝腎功能異常；貧血、行鐵劑治療和近3個月有輸血史；患自身免疫性疾?。混o脈血栓形成超過6個月；處于疾病的急性炎癥期。中位隨訪時間為40個月，其中有103例（60.6%）患者在隨訪期間死亡。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過并備案。

1.2 研究方法

抽取所有患者入院后空腹靜脈血3 mL，置于乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝管中，采用Unicel DxH800全自動血液分析儀（美國Beckman公司）檢測血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計數(shù)、血小板（platelet ，PLT）計數(shù)等參數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用±s表示，2個組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料采用例（率）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的組間比較采用秩和檢驗。采用Kaplan-Meier生存分析和Cox回歸分析對不同MPV水平卵巢癌患者的5年總體生存時間（overall survival，OS）進(jìn)行比較。通過受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估MPV預(yù)測5年OS的最佳臨界值，采用曲線下面積（area under curve，AUC）評估MPV對5年OS的診斷能力。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MPV最佳臨界值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，MPV為9.7 fL時診斷價值最大，敏感性為79.7%、特異性為71.0%、約登指數(shù)為0.507、AUC為0.816、95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.752～0.879（圖1）。根據(jù)MPV最佳臨界值將患者分為MPV≥9.7 fL組（117例）和MPV＜9.7 fL組（53例）。

圖1 MPV最診斷效能ROC曲線

2.2 2個組卵巢癌患者基本特征比較

對卵巢癌患者的基本特征進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，Hb、WBC計數(shù)和PLT計數(shù)在MPV≥9.7 fL組和MPV＜9.7 fL組患者之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 2個組卵巢癌患者的臨床病理特征比較

采用Kaplan-Meier生存分析對MPV≥9.7 fL組和MPV＜9.7 fL組卵巢癌患者的5年OS進(jìn)行比較，結(jié)果顯示MPV水平與卵巢癌2014年FIGO分期相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；M P V水平與卵巢癌組織學(xué)類型無相關(guān)性（P＞0.05）。見表2。

表1 不同MPV水平卵巢癌患者的基線特征 ±s

表1 不同MPV水平卵巢癌患者的基線特征 ±s

注：BMI為體質(zhì)量指數(shù)（body mass index）

組別 例數(shù) 年齡/歲 BMI/（kg/m2） Hb/（g/L） WBC計數(shù)/（×109/L） PLT計數(shù)/（×109/L）MPV≥9.7 fL組 117 54.6±8.2 23.8±2.3 127.5±10.8 5.8±2.1 278.2±53.6 MPV＜9.7fL組 53 57.1±9.3 24.2±2.0 116.0±14.5 6.1±2.1 231.7±62.5 t值 0.872 0.685 12.379 7.362 13.056 P值 0.452 0.506 0.005 0.027 0.004

表2 不同MPV水平卵巢癌患者的臨床病理特征比較 例（%）

2.4 卵巢癌患者5年OS分析

采用Cox回歸分析對MPV≥9.7 fL組和MPV＜9.7 fL組卵巢癌患者的5年OS進(jìn)行比較，結(jié)果顯示MPV≥9.7fL組患者的5年OS（44.4%）高于MPV＜9.7fL組（28.3%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見圖2。

2.5 單因素、多因素生存分析

將卵巢癌患者手術(shù)日期至患者由于各種原因死亡日期或者末次隨訪日期定義為生存時間，進(jìn)行單因素Cox回歸分析。統(tǒng)計患者年齡（≥55歲與＜55歲）、BMI（≥24 kg/m2與＜24 kg/m2）、Hb（＜120 g/L與≥120 g/L）、WBC計數(shù)（≥6×109/L與＜6×109/L）、PLT計數(shù)（＜250×109/L與≥250×109/L）、MPV（＜9.7 fL與≥9.7 fL）及2014年FIGO分期（Ⅲ+Ⅳ期與Ⅰ+Ⅱ期），然后將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的變量納入多因素Cox回歸模型中，結(jié)果顯示Hb、PLT計數(shù)、MPV和2014年FIGO分期是卵巢癌患者5年OS的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。MPV＜9.7fL組患者5年OS風(fēng)險比（hazard ratio，HR）為1.845（P=0.015）。見表3和表4。

表3 卵巢癌患者單因素生存分析

表4 卵巢癌患者多因素生存分析

3 討論

有研究結(jié)果表明，PLT參與了腫瘤疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，能夠使腫瘤細(xì)胞不被宿主免疫系統(tǒng)識別，并使之與內(nèi)皮表面的黏附蛋白結(jié)合[8]。PLT參與這些過程與其計數(shù)和形態(tài)改變有關(guān)。在凝血反應(yīng)期間，由于PLT消耗增加，計數(shù)可能會減少，而促炎性細(xì)胞因子刺激巨核細(xì)胞可能導(dǎo)致PLT產(chǎn)生和釋放顯著增加。在某些疾病中，PLT參數(shù)會出現(xiàn)特定變化，因此可以用于這些疾病的臨床診斷標(biāo)記。

本研究結(jié)果顯示，MPV水平與卵巢癌患者5年OS相關(guān)，MPV＜9.7 fL的患者5年OS明顯短于MPV≥9.7 fL的患者（P＜0.01），提示MPV是卵巢癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。目前，MPV與卵巢癌患者5年OS相關(guān)性的分子機(jī)制尚未被完全闡明，炎癥可能是造成這種關(guān)聯(lián)的原因。PLT通過多種機(jī)制協(xié)調(diào)復(fù)雜的血管生成反應(yīng)，包括細(xì)胞直接接觸、促血管生成蛋白在腫瘤微環(huán)境中局部釋放，以及遠(yuǎn)處細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中募集[9]。MPV是PLT活化的早期標(biāo)志物，活化的PLT釋放分泌因子，促進(jìn)微環(huán)境中趨化因子、蛋白水解酶和微粒的產(chǎn)生，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲[10]。

骨髓細(xì)胞（包括巨核細(xì)胞）的異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致MPV水平改變。巨核細(xì)胞成熟和PLT生成可以通過白細(xì)胞介素6、粒細(xì)胞集落刺激因子和巨噬細(xì)胞集落刺激因子等細(xì)胞因子進(jìn)行調(diào)節(jié)[11]。有研究結(jié)果顯示，白細(xì)胞介素6可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、存活、增殖、血管生成、轉(zhuǎn)移和代謝來促進(jìn)腫瘤形成[12]，白細(xì)胞介素6水平升高在幾乎所有類型的腫瘤微環(huán)境中起主要細(xì)胞因子的作用[13]，此外，癌細(xì)胞中的粒細(xì)胞集落刺激因子和巨噬細(xì)胞集落刺激因子可能會刺激腫瘤中的巨核細(xì)胞和PLT生成[14]。MPV降低可能是由PLT參與癌細(xì)胞的血管生成、遷移和侵襲所致。此外，癌癥并發(fā)炎性疾病可能導(dǎo)致PLT消耗增加，從而使MPV降低[2]。

綜上所述，本研究證實(shí)MPV與卵巢癌存在獨(dú)立相關(guān)性。同時，MPV作為一種高質(zhì)量、低成本的指標(biāo)，是未來臨床上評估卵巢癌預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。

本研究尚存不足之處：首先，這是一項單中心回顧性研究，樣本量有限；其次，MPV與卵巢癌患者預(yù)后的潛在機(jī)制仍不清楚，后續(xù)應(yīng)對此進(jìn)行進(jìn)一步研究；最后，這是一項初步探索性研究。因此，后續(xù)需要進(jìn)行多中心、大樣本研究來驗證此結(jié)論。