許利君，孫譽(yù)軒，傅曉冬

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，四川 瀘州 646000；2.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016）

宮頸機(jī)能不全是指在達(dá)到足月妊娠之前，由于宮頸無(wú)痛性擴(kuò)張出現(xiàn)胎膜脫垂入陰道，使得胎膜破裂導(dǎo)致不成熟的胎兒娩出，也稱之為子宮頸口松弛癥或子宮頸內(nèi)口閉鎖不全，是導(dǎo)致我國(guó)早產(chǎn)和流產(chǎn)的主要原因之一[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，宮頸機(jī)能不全患者早產(chǎn)率是非宮頸機(jī)能不全者的3.3 倍，占全部早產(chǎn)的8%～9%[2]。在妊娠22 ～26 周每延遲分娩1 天的新生兒可增加3%的存活率[3]。因此，恰當(dāng)?shù)漠a(chǎn)前干預(yù)可延長(zhǎng)孕周，以改善早產(chǎn)兒的妊娠結(jié)局。宮頸環(huán)扎術(shù)是治療宮頸機(jī)能不全的唯一有效的手術(shù)方式。阿托西班是一種縮宮素受體抑制劑，臨床研究證實(shí)其在治療先兆早產(chǎn)方面療效顯著，使用時(shí)限為孕24 ～33 周6 天，在宮頸機(jī)能不全方面的療效尚不清楚。故本研究回顧性分析宮頸環(huán)扎術(shù)聯(lián)合宮縮抑制劑治療宮頸機(jī)能不全的患者臨床資料，探討宮頸環(huán)扎術(shù)聯(lián)合阿托西班治療宮頸機(jī)能不全的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月—2019年8月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院行宮頸環(huán)扎術(shù)聯(lián)合宮縮抑制劑治療宮頸機(jī)能不全的患者70例。根據(jù)不同治療方法將患者分為阿托西班組和常規(guī)組，分別有32 和38例，兩組患者除術(shù)后用藥不同外其余處理均相同。納入標(biāo)準(zhǔn)：①既往有明確的多次自然流產(chǎn)史尤其是妊娠中期自然流產(chǎn)史。無(wú)先兆流產(chǎn)癥狀，無(wú)腹痛，宮頸管縮短甚至展平，宮口擴(kuò)張至羊膜囊膨出；②妊娠中期超聲提示宮頸長(zhǎng)度＜25 mm 或?qū)m頸內(nèi)口擴(kuò)張呈V 型（漏斗形）或U 形；③陰道檢查提示宮頸質(zhì)軟，宮頸管短于正常水平，宮口開大甚至有羊膜囊膨出于宮頸管內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確胎兒存在致死性畸形或胎死宮內(nèi)；②臨床表現(xiàn)考慮存在宮內(nèi)感染；③活動(dòng)性子宮出血、胎盤早剝；④未足月胎膜早破及早產(chǎn)臨產(chǎn)情況都不適宜行環(huán)扎術(shù)；⑤存在不能繼續(xù)妊娠的并發(fā)癥。阿托西班組平均年齡（29.84±4.43）歲；妊娠1 ～8 次；初產(chǎn)婦21例，經(jīng)產(chǎn)婦11例；單胎29例，雙胎3例；既往有反復(fù)流產(chǎn)史17例，有人流史14例；既往宮頸環(huán)扎史者4例；平均（18+1±4）手術(shù)孕周。常規(guī)組平均年齡（28.60±4.16）歲；妊娠1 ～7 次；初產(chǎn)婦29例，經(jīng)產(chǎn)婦9例；單胎36例，雙胎2例；既往有反復(fù)流產(chǎn)史者22例，有人流史者12例；既往宮頸環(huán)扎史者2例；平均（17+2±3）手術(shù)孕周。兩組患者年齡、孕產(chǎn)次、既往史及平均手術(shù)孕周比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。阿托西班超按說明書使用，并經(jīng)醫(yī)院藥事委員會(huì)準(zhǔn)予。患者術(shù)前均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備入院后全面詢問病史，行婦科檢查了解宮頸長(zhǎng)度，宮頸內(nèi)口擴(kuò)張程度及羊膜囊凸入宮頸情況；行產(chǎn)科超聲檢查，了解胎兒情況，排除胎兒畸形、前置胎盤等因素；常規(guī)檢測(cè)血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血、輸血前檢查、尿常規(guī)及心電圖；行陰道分泌物常規(guī)檢查，合并陰道炎者需經(jīng)治療，復(fù)查陰性后方可手術(shù)。術(shù)前取臀高頭低位臥床休息，肌注黃體酮注射液20 mg，2 次/d，共3 ～7 d 以松弛子宮肌肉，降低子宮活動(dòng)能力。

1.2.2 手術(shù)步驟腰麻成功后，患者取膀胱截石位，常規(guī)消毒鋪巾，患者術(shù)前已排空膀胱。Allis 鉗鉗夾宮頸，再次消毒宮頸、陰道及外陰，于宮頸近穹窿水平，逆時(shí)針10、7、4 及1 點(diǎn)方向進(jìn)針，以10 號(hào)絲線作荷包縫合，收緊縫線，以宮頸口容一小指尖為宜。線結(jié)后留尾線2 cm。如胎囊已凸出宮頸外口處，取頭低臀高位，用生理鹽水浸濕的紗球或手指輕輕將胎囊送回。術(shù)畢安置尿管。

1.2.3 用藥方案阿托西班組：首劑醋酸阿托西班注射液6.75 mg（0.9 ml）加入5 ml 0.9%氯化鈉注射液后緩慢靜脈推注（時(shí)間＞1 min），接著將醋酸阿托西班注射液37.5 mg（5 ml）加入45 ml 0.9%氯化鈉注射液中，先以24 ml/h 速度靜脈泵入3 h，再以8 ml/h 靜脈泵入直至宮縮明顯抑制，一般療程約48 h，必要時(shí)可根據(jù)宮縮情況調(diào)整泵入速度及療程。本文32例患者應(yīng)用醋酸阿托西班治療時(shí)間約為24 ～111 h，平均治療時(shí)間（53.63±17.41）h。常規(guī)組：負(fù)荷劑量平衡液500 ml+25%硫酸鎂注射液40 ml，前100 ml 快速靜脈滴注（15 ～20 min），繼而硫酸鎂1 ～2 g/h 靜脈滴注維持。硫酸鎂24 h 最大用藥量可以加至20 ～25 g，或可口服鹽酸利托君片。若無(wú)宮縮，硫酸鎂或利托君逐漸減量或停藥。

1.2.4 術(shù)后處理臥床休息，保持大便通暢，保持外陰清潔干燥，留置尿管24 ～48 h，術(shù)后24 h 使用抗生素預(yù)防感染。密切觀察患者體溫、腹痛、陰道流血流液及分泌物情況，繼續(xù)保持臀高頭低位。因長(zhǎng)期臥床可導(dǎo)致雙下肢靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，術(shù)后常規(guī)間斷行雙下肢氣壓治療。宮頸縫線于有規(guī)律宮縮、胎膜早破、有明確感染跡象或妊娠至36 ～37 周時(shí)拆除。超聲定期監(jiān)測(cè)宮頸長(zhǎng)度、形態(tài)及宮頸內(nèi)口開大情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組宮縮抑制有效率比較

兩組宮縮抑制有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組藥物不良反應(yīng)比較

阿托西班組有2例患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)（輕微頭痛、嘔吐），未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。常規(guī)組有7例患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)（輕微心悸、身軟乏力及惡心），有2例出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常停止使用利托君治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,阿托西班組較常規(guī)組低。見表1。

2.3 兩組胎膜早破、感染發(fā)生率比較

阿托西班組有7例患者發(fā)生未足月胎膜早破，其中2例發(fā)生絨毛膜羊膜炎。1例患者足月分娩因“巨大兒”發(fā)生宮頸裂傷，出血約400 ml。常規(guī)組有12例發(fā)生未足月胎膜早破。有3例患者宮頸環(huán)扎術(shù)后合并感染而終止妊娠。無(wú)宮頸撕裂患者。兩組胎膜早破、感染發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.4 兩組妊娠結(jié)局比較

阿托西班組新生兒共35例，29例存活良好，活產(chǎn)率為82.9%，常規(guī)新生兒共40例，30例存活良好，活產(chǎn)率為75.0%，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.687，P=0.407）。兩組早產(chǎn)率、新生兒Apgar評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），常規(guī)組早產(chǎn)率較阿托西班組高，新生兒Apgar 評(píng)分較阿托西班組低。見表2。

表1 兩組患者宮縮抑制情況、不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率比較例（%）

表2 兩組患者妊娠結(jié)局比較

3 討論

宮頸機(jī)能不全的病因仍不明確，一方面為先天性因素，主要為先天性宮頸結(jié)構(gòu)發(fā)育異常，宮頸膠原纖維成分比例失調(diào)或缺乏以及藥物影響（如己烯雌酚）。另一方面為獲得性因素，包括手術(shù)（如宮頸錐切術(shù)、宮頸環(huán)形電切術(shù)）或產(chǎn)傷（如分娩、人流或中孕引產(chǎn)造成的宮頸裂傷）引起的機(jī)械性損傷[4]。另外發(fā)現(xiàn)宮頸炎癥、年齡、體重及種族與遺傳也可能與宮頸機(jī)能不全有關(guān)[4]。宮頸機(jī)能不全主要表現(xiàn)為反復(fù)性中晚期自然流產(chǎn)或早產(chǎn)，目前尚缺乏客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)多次中期妊娠自然流產(chǎn)史、典型臨床表現(xiàn)和超聲檢查，在排除其他明確原因?qū)е碌闹型砥诹鳟a(chǎn)和早產(chǎn)后做出診斷。既往診斷該疾病典型的病史為有≥3 次的中晚期自然流產(chǎn)或早產(chǎn)，近年來(lái)有學(xué)者建議對(duì)于首次發(fā)生晚期自然流產(chǎn)的患者，只要存在典型的臨床表現(xiàn)，就應(yīng)該考慮診斷宮頸機(jī)能不全，并建議及時(shí)行宮頸環(huán)扎術(shù)[5]。但也有報(bào)道稱對(duì)于僅有過1 次晚期自然流產(chǎn)的患者，建議行連續(xù)超聲檢查動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)宮頸長(zhǎng)度變化，行宮頸環(huán)扎術(shù)可能增加早產(chǎn)、新生兒發(fā)病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)[6]。宮頸環(huán)扎術(shù)是治療宮頸機(jī)能不全有效的手術(shù)方式，經(jīng)陰道宮頸環(huán)扎術(shù)包括McDonald 和Shirodkar術(shù)式，目前尚無(wú)資料準(zhǔn)確指出哪一種術(shù)式更好，但因McDonald 術(shù)相對(duì)簡(jiǎn)易且有效，是目前經(jīng)陰道宮頸環(huán)扎術(shù)推薦的首選術(shù)式[7]。

影響宮頸環(huán)扎術(shù)成功的因素很多，其中術(shù)前或術(shù)后宮縮不能抑制是重要原因之一。多數(shù)患者術(shù)前無(wú)明顯宮縮，但由于手術(shù)操作刺激可誘發(fā)宮縮，本研究患者術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的墜脹感或可捫及不規(guī)律宮縮。目前臨床常用的宮縮抑制劑包括鈣通道阻滯劑、前列腺素抑制劑、β 腎上腺素能受體激動(dòng)劑和縮宮素受體拮抗劑。硫酸鎂曾作為常用的宮縮抑制劑，但近年的研究提示硫酸鎂在抑制宮縮方面療效存在爭(zhēng)議，我國(guó)指南未再視其為宮縮抑制劑[8]。其用于早產(chǎn)或晚期流產(chǎn)患者的治療目的主要是保護(hù)胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減少新生兒腦癱的風(fēng)險(xiǎn)。利托君是常用的β腎上腺素能受體激動(dòng)劑，在臨床上廣泛使用，但其在興奮β2 受體的同時(shí)也能興奮β1 受體，不良反應(yīng)明顯，故臨床上對(duì)合并心臟病、甲狀腺功能亢進(jìn)、未控制的糖尿病、妊娠期高血壓疾病、產(chǎn)前大出血等孕婦慎用或禁用。本研究阿托西班組中有2例因合并亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)和1例血糖控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者慎用利托君而改用阿托西班。阿托西班是一種縮宮素的類似物，通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合子宮肌層和蛻膜上的縮宮素受體，阻止鈣離子內(nèi)流，從而抑制由縮宮素所誘發(fā)的子宮收縮。有研究顯示阿托西班在抑制宮縮方面療效與利托君比較無(wú)明顯差異，但由于阿托西班的高度選擇性，用藥相對(duì)安全，其母體不良反應(yīng)率顯著低于利托君[9]。有報(bào)道稱其對(duì)母體中、重度不良反應(yīng)率為β2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑的5%[10]。本研究阿托西班組中僅2例出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，未出現(xiàn)因嚴(yán)重不良反應(yīng)停止使用阿托西班治療的情況，而常規(guī)組有7例患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，有2例出現(xiàn)嚴(yán)重心律失常停止使用利托君治療。筆者考慮阿托西班組發(fā)生2例不良反應(yīng)與其使用療程有關(guān)，此2例患者間斷使用阿托西班時(shí)間均＞100h，各國(guó)指南均推薦阿托西班使用療程為48h，但最終患者宮縮明顯抑制[11]。但因該藥價(jià)格昂貴，獲得途徑有限，限制其在臨床上廣泛應(yīng)用。有學(xué)者從經(jīng)濟(jì)學(xué)方面對(duì)阿托西班和β 受體激動(dòng)劑（包括利托君、異舒普林、非諾特羅）治療早產(chǎn)進(jìn)行成本核算發(fā)現(xiàn)，在達(dá)到類似臨床療效情況下，阿托西班比β2 腎上腺素能受體激動(dòng)劑有更好的成本-效益比[12]。

阿托西班在臨床上主要用于治療晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)，應(yīng)用于宮頸機(jī)能不全的文章較少，主要為聯(lián)合緊急環(huán)扎術(shù)治療宮頸機(jī)能不全。王秋明[13]等分析了27例緊急宮頸環(huán)扎術(shù)聯(lián)合阿托西班的療效，結(jié)果顯示可延長(zhǎng)孕周（8.6±5.4）周，分娩孕周為（31.8±4.7）周，手術(shù)成功率為74.1%，明顯延長(zhǎng)了妊娠時(shí)間，改善妊娠結(jié)局。本研究中兩組患者均明顯延長(zhǎng)孕周。妊娠結(jié)局方面，阿托西班組足月產(chǎn)率及新生兒Apgar 評(píng)分高于常規(guī)組，早產(chǎn)率低于常規(guī)組，一方面考慮為常規(guī)組術(shù)前合并陰道炎較阿托西班組多，雖然經(jīng)治療后復(fù)查陰道分泌物為陰性，但潛在炎癥因子仍能刺激宮頸平滑肌細(xì)胞，釋放蛋白酶類促使宮頸軟化成熟，誘發(fā)早產(chǎn)。另一方面是常規(guī)組宮口擴(kuò)張程度較重，手術(shù)難度高。但隨著產(chǎn)科及新生兒科醫(yī)療技術(shù)水平的提高，人民生活質(zhì)量的改善，活產(chǎn)率及新生兒體重?zé)o明顯差異，但早產(chǎn)兒入NICU 費(fèi)用無(wú)疑給整個(gè)家庭帶來(lái)巨大壓力及負(fù)面影響。

綜上所訴，阿托西班聯(lián)合宮頸環(huán)扎術(shù)治療宮頸機(jī)能不全的療效顯著，能明顯延長(zhǎng)孕周，降低早產(chǎn)率，提高活產(chǎn)率，改善妊娠結(jié)局，對(duì)于有條件的醫(yī)院或家庭推薦使用。