鐘慧慧，孫璇，王東軍，王益民，王泓午

(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301600)

亞健康狀態(tài)(suboptimal health status)指的是人體處于健康與疾病之間的一種中間狀態(tài)，又稱為“第三狀態(tài)”“中間狀態(tài)”等，但不能確診為疾病[1]。亞健康的病因和發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，可能由多種因素所導(dǎo)致。目前，亞健康主要有三個(gè)類型：軀體型亞健康、心理型亞健康和社會適應(yīng)性亞健康[2]。其臨床表現(xiàn)又復(fù)雜多樣，主要以疲勞、睡眠紊亂、軀體疼痛、抑郁寡歡或焦躁不安、急躁易怒，或恐懼膽怯亦或是以人際交往頻率下降，或人際關(guān)系緊張等社會適應(yīng)能力下降表現(xiàn)為主。亞健康狀態(tài)具有雙向轉(zhuǎn)化性，如果及時(shí)進(jìn)行有效干預(yù)可以轉(zhuǎn)化為健康，但若放任不管也會發(fā)展為疾病，損害人體健康。疲勞，是亞健康的一個(gè)突出臨床表現(xiàn)，也是一個(gè)很嚴(yán)重的社會問題。中醫(yī)藥在調(diào)理體質(zhì)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢，可以有效緩解患者臨床癥狀，從根本上阻止亞健康向疾病轉(zhuǎn)化，提高臨床療效。本文通過檢索、篩選中醫(yī)藥物治療疲勞型亞健康的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，對其進(jìn)行Meta分析，客觀比較中醫(yī)藥物治療疲勞型亞健康與一般治療疲勞型亞健康的藥物或方法的臨床療效和相關(guān)指標(biāo)變化。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)文獻(xiàn)均為中醫(yī)藥治療疲勞型亞健康的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，納入時(shí)間為建庫至2019年12月，單盲、雙盲均可。2)疲勞型亞健康的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《亞健康中醫(yī)臨床指南》[3]及北京中醫(yī)藥大學(xué)王天芳教授團(tuán)隊(duì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],根據(jù)《亞健康中醫(yī)臨床指南》確定亞健康的判定標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)病史及西醫(yī)檢查無異常;以疲勞為主訴，持續(xù)3個(gè)月以上;疲勞達(dá)到一定程度，即疲勞量表(FS-14)達(dá)3分以上[5]。3)干預(yù)措施：治療組的干預(yù)措施僅限于中醫(yī)藥物治療，藥物組成隨辨證結(jié)果加減；對照組采用一般治療疲勞的藥物或方法。4)臨床療效的指標(biāo)：有效率、臨床癥狀消失及各個(gè)相關(guān)生化指標(biāo)。5)組間年齡、性別、病程比較，差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)中醫(yī)藥聯(lián)合其他療法,如中藥聯(lián)合針灸推拿治療等的研究。2)有明確疾病診斷的實(shí)驗(yàn)。

1.3 檢索方法

在中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫以主題詞“亞健康疲勞”“中藥”進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為建庫至2019年12月。

1.4 篩選與數(shù)據(jù)提取

2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選，如若二者出現(xiàn)分歧，由第三名研究者進(jìn)行判斷。通過NoteExpress結(jié)合手動查重的方式剔除重復(fù)及雷同文獻(xiàn)；然后根據(jù)文章的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步將不符合要求的文獻(xiàn)篩除，與此同時(shí)利用已制定好的提取表完成數(shù)據(jù)提取。主要研究內(nèi)容包括：1)患者一般情況資料;2)治療組和對照組的例數(shù)、干預(yù)措施;3)有效率、不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo);4)作者信息、文章發(fā)表年份等。

1.5 方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

納入的研究采用Cochrane評價(jià)手冊5.0[6]的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)。包括：1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生;2)分配隱藏;3)對受試者和干預(yù)提供者及對結(jié)果評價(jià)施盲;4)結(jié)果數(shù)據(jù)完整;5)選擇性結(jié)果報(bào)告;6)其他偏倚來源。對于每一個(gè)條目，回答“是”代表存在低度偏倚，回答“否” 代表存在高度偏倚，回答“不清楚”代表存在不確定性偏倚。方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)由兩位專業(yè)研究者獨(dú)立完成并交叉核對，如有分歧則請第三人進(jìn)行協(xié)助決斷。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 RevMan5.3 軟件對納入的RCT文獻(xiàn)進(jìn)行資料的統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)，計(jì)量資料采用加權(quán)標(biāo)準(zhǔn)差(weighted mean difference，WMD)，兩者的效應(yīng)量均以95%的可信區(qū)間(CI)表示。選用卡方檢驗(yàn)來分析納入數(shù)據(jù)的異質(zhì)性，如果I2<50%，則表明納入的研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果I2>50%，則表明納入的研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并分析可能產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)247篇，其中中國知網(wǎng)81篇，萬方數(shù)據(jù)庫164篇，維普數(shù)據(jù)庫2篇，查重排除69篇，根據(jù)文章納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，排除與本文不符的文章，最后納入文章10篇，共1 035例患者。具體流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果圖

2.2 納入研究的基本特征

所納入的10篇RCT研究中，研究地點(diǎn)均在中國，并且都是單中心研究，納入人群年齡均≥18歲，病程都在2周及以上。全部文章均已描述診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

結(jié)果如表2所示，只有5個(gè)研究[10,12-14,16]提到了具體的隨機(jī)方法，1個(gè)研究[13]采用了分配隱藏其他研究均未提及，3個(gè)研究[7,13,15]報(bào)道用了隨機(jī)雙盲法，1個(gè)研究采用了隨機(jī)單盲法[14]。詳細(xì)信息見圖2。

圖2 納入研究風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 好轉(zhuǎn)率

納入的研究中僅有2個(gè)研究[7,16]未提及好轉(zhuǎn)率，有一篇研究[16]數(shù)據(jù)存在錯誤，其臨床治愈例數(shù)與有效例數(shù)相加不符合作者所描述的總有效例數(shù)，具體如圖3所示。對剩下7個(gè)研究[8-14]進(jìn)行分析，按結(jié)局指標(biāo)的不同種類進(jìn)行亞組分析，此時(shí)I2=47%即I2<50%，表明各組內(nèi)的研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用固定模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果如下圖4所顯示，表明辨證治療下的中藥處方與一般治療疲勞藥物或方法相比兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。

圖3 原文獻(xiàn)治療結(jié)果

圖4 疲勞型亞健康好轉(zhuǎn)率Meta分析

2.4.2 治愈率

納入的研究中有3個(gè)研究[7,14，16]未提及治愈率，有一篇研究[16]數(shù)據(jù)存在錯誤，對剩下6個(gè)研究[8-14]進(jìn)行分析，各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%)，采用固定模型進(jìn)行Meta分析，詳細(xì)結(jié)果如下圖5所示，表明辨證治療下的中藥處方治療疲勞型亞健康治愈率高于一般治療藥物或方法(P<0.01)。

圖5 疲勞型亞健康治愈率Meta分析

2.4.3 生活質(zhì)量

生活質(zhì)量雖然是疲勞型亞健康療效評價(jià)的一個(gè)重要指標(biāo)，但是所納入的研究中均未提及該指標(biāo)，故無法進(jìn)一步對此項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析。

2.4.4 不良反應(yīng)

納入研究中，僅有2個(gè)研究[7-8]報(bào)道了不良反應(yīng)事件，但因大部分的研究中都沒有報(bào)道不良反應(yīng)事件發(fā)生情況，故無法計(jì)算總的不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果見表3。

表3 納入研究中不良反事件發(fā)生情況

2.5 發(fā)表偏倚評價(jià)

以好轉(zhuǎn)率作為結(jié)局對辨證治療下的中藥處方(劑型不限制)與一般治療疲勞型亞健康的藥物或方法比較的7篇研究進(jìn)行倒漏斗圖分析,結(jié)果如下圖6顯示，圖形呈不對稱形，表明可能存在一定的發(fā)表偏倚，此偏倚可能與納入試驗(yàn)的樣本量較小有關(guān)。

圖6 疲勞型亞健康好轉(zhuǎn)率漏斗圖

3 討論

疲勞型亞健康經(jīng)久不治會誘發(fā)注意力下降、精力無法集中等，從而影響生活質(zhì)量。目前西藥治療疲勞型亞健康方面暫無具體且可靠的藥物。中醫(yī)治療疲勞型亞健康具有獨(dú)特的優(yōu)勢，可根據(jù)病人體質(zhì)的不同辨證治療用藥，亦或是調(diào)理體質(zhì)，從而達(dá)到治療的目的[17]。本文意在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，證明中醫(yī)辨證療法對于治療疲勞型亞健康效果優(yōu)于一般治療藥物或方法，如維康復(fù)、三磷酸腺苷、谷維素片等藥物或健康宣教等方法，對此，筆者系統(tǒng)評價(jià)了辨證論治下中藥方劑對于治療疲勞型亞健康的有效性和安全性。

通過嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出10個(gè)RCT研究，并且對其中8個(gè)研究的臨床好轉(zhuǎn)率及7個(gè)研究治愈率進(jìn)行了Meta分析，結(jié)果顯示，辨證論治下的中藥處方在治療疲勞型亞健康比一般治療藥物或方法有更好的好轉(zhuǎn)率及治愈率，并且研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性均在可接受的范圍內(nèi)。這說明中醫(yī)辨證療法治療疲勞型亞健康的效果優(yōu)于一般治療藥物或方法，值得在臨床上推廣此法治療疲勞型亞健康。

但本研究也有局限性，由于納入研究較少、質(zhì)量較低，所以研究結(jié)果需要進(jìn)一步考證，且要注意今后隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)對待，并加大樣本含量。生命質(zhì)量評價(jià)是國際醫(yī)學(xué)界常用的臨床試驗(yàn)評價(jià)指標(biāo)[18]，但本文納入的研究中均未報(bào)道生命質(zhì)量這一指標(biāo)，說明目前國內(nèi)中醫(yī)藥臨床療效研究中對于此關(guān)注度很低。本研究還注意到，納入的研究中診斷和結(jié)局指標(biāo)統(tǒng)一度不高，這也就導(dǎo)致各研究結(jié)果間的異質(zhì)性和選擇性偏倚的風(fēng)險(xiǎn)增高。因此，建議今后中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)要注意診斷和結(jié)局指標(biāo)的統(tǒng)一，注重生活質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)的應(yīng)用，盡量使用大樣本，以減少偏倚，提高試驗(yàn)的準(zhǔn)確性與可靠性。