丁巖 袁媛 李寧 詹淑琴

神經(jīng)源性仰臥位高血壓（NSH）是自主神經(jīng)功能衰竭的一種表現(xiàn)，主要好發(fā)于神經(jīng)源性直立性低血壓（NOH）患者［1］，后者由于自主神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)破壞所致功能損害，使血管收縮功能障礙，進而導致直立性低血壓（OH）［2］。單純自主神經(jīng)功能衰竭（PAF）、多系統(tǒng)萎縮（MSA）或帕金森?。≒D）等神經(jīng)退行性變，以及包括糖尿病和自身免疫性自主神經(jīng)病在內(nèi)的周圍自主神經(jīng)病變均可導致神經(jīng)源性仰臥位高血壓和神經(jīng)源性直立性低血壓［1］。自主神經(jīng)功能衰竭患者由于晝夜血壓和心率調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能失調(diào)，血壓可波動于直立性低血壓與仰臥位高血壓之間［3］，直立性低血壓常因體位變化而出現(xiàn)相應癥狀，易被監(jiān)測到；而仰臥位高血壓則大多發(fā)生于夜間睡眠時，缺少相應癥狀，加之日常血壓測量通常為坐位，患者坐位血壓很可能于正常值范圍內(nèi)，故不易被檢出。本文擬對神經(jīng)源性仰臥位高血壓的流行病學、發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)、診斷標準、血壓監(jiān)測和治療原則進行概述，以期提高臨床醫(yī)師對該病的認識。

一、流行病學

由于早期研究對神經(jīng)源性仰臥位高血壓的診斷并無統(tǒng)一標準，故與其相關的流行病學調(diào)查結(jié)果亦不盡相同。根據(jù)文獻報道，約有31%的帕金森病患者夜間血壓下降趨勢消失［4］，34%～46%的患者存在神經(jīng)源性仰臥位高血壓，而帕金森病合并神經(jīng)源性直立性低血壓的患者神經(jīng)源性仰臥位高血壓發(fā)生率可增至 50%［5?6］；約 75%的多系統(tǒng)萎縮患者夜間血壓下降趨勢消失［4］，37%的患者存在神經(jīng)源性仰臥位高血壓［5?6］；高達86%的單純自主神經(jīng)功能衰竭患者夜間血壓異常性下降趨勢消失［7］，48%～70%患者存在神經(jīng)源性仰臥位高血壓［8?9］。上述研究提示，神經(jīng)源性仰臥位高血壓更常見于α?突觸共核蛋白病患者，而帕金森病和多系統(tǒng)萎縮等疾病均是由于α?突觸共核蛋白沉積于神經(jīng)元突觸前膜，阻礙神經(jīng)遞質(zhì)在突觸之間的傳遞和信號傳導，繼而誘發(fā)運動功能障礙；而且逾1/2的神經(jīng)源性直立性低血壓患者可伴有神經(jīng)源性仰臥位高血壓［1］。

二、發(fā)生機制

治療神經(jīng)源性直立性低血壓的藥物如米多君、氟氫可的松等可造成或加重神經(jīng)源性仰臥位高血壓，而神經(jīng)源性仰臥位高血壓亦可發(fā)生于未應用升壓藥的情況，提示其發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，包括動脈壓力感受性反射弧的傳入、中樞和傳出神經(jīng)損傷、腎素?血管緊張素?醛固酮軸損傷，以及交感神經(jīng)傳導受損致血管腎上腺素受體失神經(jīng)性超敏反應等［10?11］，但中樞性和周圍性自主神經(jīng)病變所致的神經(jīng)源性仰臥位高血壓的機制并不相同［12］。

1.中樞性自主神經(jīng)病變 以多系統(tǒng)萎縮為例，大量神經(jīng)藥理學［13?14］、神經(jīng)化學［15?16］以及神經(jīng)影像學［10，15］研究業(yè)已證實，多系統(tǒng)萎縮患者的周圍交感神經(jīng)功能相對完整，而且在疾病進程中其周圍腎上腺素能受體始終處于代償性超敏狀態(tài)［10，15］，在周圍交感神經(jīng)和腎上腺素能受體興奮性增強的共同作用下，周圍血管持續(xù)收縮，導致血壓升高。這種相對保存的周圍交感神經(jīng)功能和腎上腺素能受體失神經(jīng)性超敏反應，很可能即是中樞性自主神經(jīng)病變導致神經(jīng)源性仰臥位高血壓的主要發(fā)生機制。

2.周圍性自主神經(jīng)病變 與中樞性自主神經(jīng)病變相反，周圍性自主神經(jīng)病變?nèi)鐔渭冏灾魃窠?jīng)功能衰竭、帕金森病合并神經(jīng)源性直立性低血壓周圍性自主神經(jīng)病變患者神經(jīng)源性仰臥位高血壓的發(fā)生機制被認為是獨立于交感神經(jīng)系統(tǒng)以外的其他機制。神經(jīng)藥理學［17?18］、神經(jīng)化學［19］和神經(jīng)影像學［20］研究顯示，周圍性自主神經(jīng)病變患者的周圍交感神經(jīng)功能明顯減退，由此導致的神經(jīng)源性仰臥位高血壓的作用機制可能與血漿血管緊張素［11］、醛固酮［21］和鹽皮質(zhì)激素受體異常激活［22］有關，但確切機制尚未闡明。

三、臨床表現(xiàn)

神經(jīng)源性仰臥位高血壓患者通常無臨床癥狀或僅表現(xiàn)為頭痛等非特異性癥狀，這些平臥位時出現(xiàn)的非特異性癥狀難以聯(lián)想到仰臥位高血壓［12］。神經(jīng)源性仰臥位高血壓患者可同時伴神經(jīng)源性直立性低血壓，后者的典型癥狀為突然的體位變化誘發(fā)的輕微頭痛、頭暈、暈厥前狀態(tài)、暈厥、視物模糊，或頸部疼痛，以枕下、后頸部和肩部區(qū)域（稱為“衣架”樣頭痛）較為常見，此系斜方肌和頸部肌肉缺血所致；也可無癥狀或僅有非特異性癥狀，如乏力、疲勞、惡心、認知功能減退、腿部酸脹、頭痛等［23?24］。

雖然神經(jīng)源性仰臥位高血壓缺乏或較少出現(xiàn)相應臨床癥狀，但是由于仰臥位時血壓升高對靶器官的損害，值得臨床醫(yī)師關注。短期可引起壓力性利尿，導致夜尿增多、夜間睡眠障礙、夜間血容量減少，從而加重清晨的直立性低血壓癥狀［25］。此外，還可導致高血壓急癥，如腦出血、缺血性卒中、急性肺水腫和心肌梗死等，但這些不良事件在心血管自主功能障礙中的總體發(fā)生率尚無系統(tǒng)研究。長期神經(jīng)源性仰臥位高血壓的不良事件可參考原發(fā)性高血壓，主要為心腦血管危險因素，但尚缺乏系統(tǒng)研究；此外，神經(jīng)源性仰臥位高血壓與相關不良事件之間的數(shù)量?反應關系亦未得到證實，這也是2018年美國自主神經(jīng)學會（AAS）和歐洲自主神經(jīng)學會聯(lián)合會（EFAS）共同發(fā)布、并經(jīng)歐洲神經(jīng)科學院（EAN）和歐洲高血壓學會（ESH）認可的《心血管自主神經(jīng)功能衰竭中神經(jīng)源性仰臥位高血壓定義的共識》（以下簡稱共識）［25］對仰臥位高血壓與原發(fā)性高血壓制定相同診斷標準的原因。

盡管目前尚缺乏有關神經(jīng)源性仰臥位高血壓的縱向研究，但橫斷面研究結(jié)果提示，其長期風險與原發(fā)性高血壓對終末器官的損害相同，如腎功能衰竭［8］、心腦血管疾?。?］和左心室肥厚［26?27］等，而且以神經(jīng)源性仰臥位高血壓為主要癥狀的多系統(tǒng)萎縮患者腦白質(zhì)病變風險亦隨之增加［28?29］。仰臥位高血壓和直立性低血壓均為老年人認知功能下降的危險因素［30?31］，但目前尚不清楚具體哪項因素對早期帕金森病患者認知功能的影響更為顯著，在進一步控制直立性低血壓這一危險因素后，仰臥位高血壓被認為是早期帕金森病患者認知功能下降的獨立危險因素［6］。

四、診斷標準

長期以來神經(jīng)源性仰臥位高血壓的定義一直未達成共識，直至2018年“共識”才明確其規(guī)范化定義：診斷明確的神經(jīng)源性直立性低血壓患者仰臥位休息至少5分鐘后測量血壓，收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）/舒張壓 ≥ 90 mm Hg［25］?！?共識”同時提出神經(jīng)源性仰臥位高血壓的嚴重程度分級：輕度，收縮壓140～159 mm Hg或者舒張壓90～99 mm Hg；中度，收縮壓160～179 mm Hg或舒張壓100～109 mm Hg；重度，收縮壓≥180 mm Hg或舒張壓≥110 mm Hg［25］。這一診斷標準與目前的原發(fā)性高血壓診斷標準一致，值得注意的是，神經(jīng)源性仰臥位高血壓的診斷標準僅適用于已證實為神經(jīng)源性直立性低血壓的患者。由于神經(jīng)源性直立性低血壓與神經(jīng)源性仰臥位高血壓在同一天的不同時間點、不同血容量狀態(tài)和不同服藥時間呈現(xiàn)出不同的嚴重程度，例如升壓藥可升高直立位血壓和改善直立性癥狀，但可加重神經(jīng)源性仰臥位高血壓，因此應注意對二者的鑒別。此外，心血管自主神經(jīng)功能衰竭患者睡眠中也常出現(xiàn)高血壓，即夜間高血壓（nocturnal hypertension），指失去夜間睡眠時和仰臥位血壓生理性下降≥10%的特點，可見于繼發(fā)性高血壓、慢性腎病、睡眠呼吸暫停綜合征（SAHS）、糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）和惡性高血壓患者［32］。而對于無其他自主神經(jīng)功能衰竭癥狀或因夜間血壓升高而急診就診的患者，如果出現(xiàn)夜間血壓升高，應行神經(jīng)源性直立性低血壓的篩查，測量其坐位血壓，如果平臥位與坐位收縮壓之間的差值＞10 mm Hg，則需測量直立位血壓，不能以測量時的血壓值機械性對照原發(fā)性高血壓的診斷標準，否則，易將神經(jīng)源性仰臥位高血壓誤診為原發(fā)性高血壓。如果僅基于仰臥位血壓值進行診斷和制定治療策略，藥物治療可能惡化未識別的神經(jīng)源性直立性低血壓?！肮沧R”不建議采用坐位血壓值診斷神經(jīng)源性仰臥位高血壓，這是由于心血管自主功能衰竭患者坐位血壓可能升高、正?；蚪档停?5］。

五、血壓監(jiān)測

血壓受多種因素影響，并可隨著疾病的進展和藥物治療出現(xiàn)一些變化，因此需定期監(jiān)測血壓（包括直立位和仰臥位）。新診斷為神經(jīng)源性直立性低血壓的患者，應在診斷時和診斷后定期篩查神經(jīng)源性仰臥位高血壓，尤其是應用升壓藥前、藥物增量前、夜尿增多時或出現(xiàn)踝關節(jié)水腫時［25］。行仰臥位血壓測量時，建議患者仰臥位休息至少5分鐘，同時與直立位血壓測量相結(jié)合，囑患者站立不動以避免下肢肌肉收縮影響靜脈回流，或行直立傾斜試驗。

“共識”建議，患者應在家中進行血壓監(jiān)測和記錄，以進一步了解血壓的晝夜變化［25］。盡管目前尚無針對心血管自主神經(jīng)功能衰竭患者進行家庭血壓自我監(jiān)測的方案，但“共識”建議，首診后每天監(jiān)測血壓3次（清晨、午餐后、睡前），分別記錄仰臥位、坐位和直立位血壓，持續(xù)1周。開始或調(diào)整神經(jīng)源性直立性低血壓或神經(jīng)源性仰臥位高血壓治療方案后，也應重復相同的家庭血壓監(jiān)測和記錄，以評價治療效果和潛在的藥物不良反應；如果診室測量血壓或家庭記錄血壓均提示存在神經(jīng)源性仰臥位高血壓，則建議采用24小時動態(tài)血壓監(jiān)測記錄夜間血壓絕對值和變化趨勢［25］。24小時動態(tài)血壓監(jiān)測可提供與日常生活和活動相關的血壓變化重要信息［33］，有助于調(diào)整降壓藥物種類、劑量和服藥時間。

六、治療原則

神經(jīng)源性直立性低血壓和神經(jīng)源性仰臥位高血壓的治療原則相互矛盾，治療一方面的同時會加重另一方面，因此對于同時存在神經(jīng)源性直立性低血壓和神經(jīng)源性仰臥位高血壓患者的優(yōu)先治療一直存有爭議：Espay等［34］認為，預期壽命較短的患者如多系統(tǒng)萎縮，頭暈、暈厥、跌倒等直立性低血壓近期風險對患者生活質(zhì)量的影響更重要，應優(yōu)先治療神經(jīng)源性直立性低血壓。而對于預后較好且預期壽命正常的患者，如單純自主神經(jīng)功能衰竭，神經(jīng)源性仰臥位高血壓長期風險造成的心臟、腦、腎臟等靶器官損害可影響壽命者，應積極治療神經(jīng)源性仰臥位高血壓［12］。應注意的是，治療任一方面的潛在益處都可能被另一方面的潛在惡化所抵消。目前尚缺乏有力的證據(jù)規(guī)范應優(yōu)先治療哪一方面？治療的有效范圍是多少？因此，現(xiàn)階段治療需兼顧神經(jīng)源性直立性低血壓與神經(jīng)源性仰臥位高血壓兩方面。

1.健康宣教 健康宣教是管理自主神經(jīng)功能衰竭患者的第一步，特別是同時存在神經(jīng)源性直立性低血壓和神經(jīng)源性仰臥位高血壓者［35］。臨床醫(yī)師應根據(jù)患者特點分析其預期目標，控制仰臥位高血壓，避免長期損害造成的終末器官損害，同時緩解癥狀，改善生活質(zhì)量和減少跌倒風險［36］。告知患者如果仰臥位血壓明顯升高，不用過于緊張，通過簡單的體位改變（如坐起）即可將仰臥位血壓降至正常［37］；對于同時存在仰臥位高血壓和直立性低血壓者，應用降壓藥的時間和劑量可能不同于原發(fā)性高血壓的治療指南［38］。此外，還應對患者的藥物應用情況進行全面回顧，停用或減少任何可能影響血壓的藥物［35］。盡管氟氫可的松尚未被美國食品與藥品管理局（FDA）批準用于治療神經(jīng)源性直立性低血壓，但已列為常用的非適應證用藥，該藥作用時間較長，因此對于同時伴有神經(jīng)源性仰臥位高血壓的患者，建議盡可能避免應用［1］。目前經(jīng)FDA批準用于治療神經(jīng)源性直立性低血壓的藥物僅為米多君和屈昔多巴，米多君是選擇性α1激動劑，可能導致或加重仰臥位高血壓［39］，其半衰期約3小時；屈昔多巴為去甲腎上腺素前體，其藥理作用是通過增加去甲腎上腺素水平，導致周圍血管收縮，同樣可能導致或加重仰臥位高血壓［40］，半衰期為2～3小時，因此不建議睡前5小時內(nèi)服用這兩種藥物［38］。

2.非藥物治療 非藥物治療方法對神經(jīng)源性仰臥位高血壓和神經(jīng)源性直立性低血壓均有益，且相對安全，但這些方法易被忽視［34，41］。神經(jīng)源性直立性低血壓的非藥物治療已有諸多研究報道，不再贅述，僅介紹神經(jīng)源性仰臥位高血壓的非藥物治療。（1）夜間睡眠時床頭抬高10°～20°：半臥位睡眠可降低夜間血壓，減少夜尿量，從而改善清晨的直立性低血壓癥狀［41］，而僅抬高頭部或上半身，降壓效果較差。將枕頭抬高約30°僅適用于無法耐受床面傾斜的患者，可降低頸動脈竇和腦血管系統(tǒng)血壓［1］。（2）睡前少量進食碳水化合物：進食碳水化合物后可引起輕微的餐后低血壓［42］，尤其是富含碳水化合物的食物，因為與蛋白質(zhì)、脂肪等其他食物相比，碳水化合物可導致更明顯的血壓下降。Young和Mathias［43］曾報告1例吞咽困難患者，通過胃造口夜間喂食的方法達到改善夜間神經(jīng)源性仰臥位高血壓之目的。（3）晚上盡量減少飲水量：飲水可以引起神經(jīng)源性直立性低血壓患者明顯的升壓反應［44］。這種滲透壓反應可迅速發(fā)生在數(shù)分鐘內(nèi)，約30分鐘后達峰值，并持續(xù)60～90分鐘。因此，神經(jīng)源性仰臥位高血壓患者可根據(jù)對滲透壓反應的敏感性，于睡前 60 ～ 90 分鐘內(nèi)限制飲水量［1］。（4）日間盡量減少仰臥位：午睡時最好使用躺椅，尤其是需穿彈力衣物、戴腹帶和清晨應用升壓藥的患者［41］。（5）限制鈉攝入：如果神經(jīng)源性仰臥位高血壓嚴重程度超過神經(jīng)源性直立性低血壓，應減少鈉的攝入量。與正常對照者相比，自主神經(jīng)功能衰竭患者對鈉攝入的限制更加敏感，這是由于腎臟保存鈉的功能受損，尤其是夜間［45］，低鈉飲食可以有效治療神經(jīng)源性仰臥位高血壓，但加重神經(jīng)源性直立性低血壓。（6）夜間避免應用可升高血壓的藥物：某些非處方消腫藥或者非甾體抗炎藥（NSAID），例如布洛芬和消炎痛，可使自主神經(jīng)功能衰竭患者發(fā)生嚴重的高血壓反應［35］。上述非藥物治療方法均可減輕神經(jīng)源性仰臥位高血壓，且對神經(jīng)源性直立性低血壓的影響較小［34］，患者可根據(jù)自身情況選擇性應用。

3.藥物治療 若上述非藥物方法對中至重度神經(jīng)源性仰臥位高血壓的治療效果欠佳，可考慮藥物治療。目前，神經(jīng)源性仰臥位高血壓的藥物治療存在諸多問題，不能照搬原發(fā)性高血壓的治療經(jīng)驗，這是由于神經(jīng)源性仰臥位高血壓患者與原發(fā)性高血壓患者對降壓藥的降壓反應存在明顯差異［1］。迄今尚無經(jīng)FDA批準用于治療神經(jīng)源性仰臥位高血壓的藥物［41］。由于缺乏具有嚴格臨床終點的大規(guī)模研究證據(jù)，目前用于治療神經(jīng)源性仰臥位高血壓的藥物研究均基于小樣本和短期臨床試驗［1］。盡管有些藥物已被證實具有降低神經(jīng)源性仰臥位高血壓的療效，但大多數(shù)藥物并非普遍有效，且難以預測患者可能對哪一種藥物產(chǎn)生反應。因此，僅基于專家意見和小規(guī)模臨床試驗結(jié)果，2019年，AAS、EFAS和ESH聯(lián)合于2019發(fā)布《仰臥位高血壓的管理》［1］，建議神經(jīng)源性仰臥位高血壓患者睡前采取個體化藥物治療；考慮到需避免次日清晨的神經(jīng)源性直立性低血壓，應選擇短效藥物［12］。目前，多數(shù)臨床藥物試驗呈現(xiàn)不一致的研究結(jié)論，例如硝酸甘油貼劑、氯沙坦、可樂定、硝苯地平等（表 1）［1，12，38，41］。應注意的是，無論選擇何種治療方法，均應監(jiān)測治療效果，并根據(jù)病情變化隨時調(diào)整降壓藥的種類和劑量［12］，可通過測量凌晨4∶00的仰臥位血壓對藥物療效進行評價，如果血壓平穩(wěn)，提示治療有效［1］。中樞性病變和周圍性病變所致自主神經(jīng)功能衰竭的周圍交感神經(jīng)活性不同，例如，選擇性α2?腎上腺素能受體激動劑（交感神經(jīng)阻斷劑）可樂定通過降低周圍交感神經(jīng)活性的傳導而發(fā)揮治療作用［46］；但對周圍自主神經(jīng)退行性病變患者而言，由于交感神經(jīng)功能受損，交感神經(jīng)阻斷劑通常無效［10，46］，甚至可能加重神經(jīng)源性仰臥位高血壓［47］，故臨床應慎用可樂定［1］。由于短效鈣拮抗劑存在增加原發(fā)性高血壓患者心臟疾病的風險，特別是老年人群［1］，因此選擇此類藥物治療神經(jīng)源性仰臥位高血壓時亦應持謹慎態(tài)度?？蓸范ê吐壬程咕袦p少夜尿鈉排泄的作用［11，46］，其中氯沙坦可能對直立性低血壓的影響較?。?1］，但考慮到氯沙坦的活性代謝物的半衰期超過6小時［48］，其降壓作用可能被疊加，臨床應用時應嚴格監(jiān)測血壓?？紤]到上述藥物均有一定程度的遺留效應，治療神經(jīng)源性仰臥位高血壓時應從小劑量開始，緩慢滴定藥物劑量，并監(jiān)測血壓。

表1 神經(jīng)源性仰臥位高血壓治療藥物［1，12，38，41］Table 1. Medication for NSH［1，12，38，41］

在治療神經(jīng)源性仰臥位高血壓的同時，還應注意神經(jīng)源性直立性低血壓的不良影響［38］。與神經(jīng)源性直立性低血壓相比，神經(jīng)源性仰臥位高血壓仍存在諸多有待解決的問題。例如，多數(shù)患者神經(jīng)源性直立性低血壓和仰臥位高血壓共存，二者是共病還是一方是另一方的代償表現(xiàn)？中樞性病變致神經(jīng)源性仰臥位高血壓的機制，與相對保留的周圍交感神經(jīng)功能和腎上腺素受體失神經(jīng)性后的超敏反應有關，但周圍性病變致神經(jīng)源性仰臥位高血壓的機制尚不明確。此外，神經(jīng)源性仰臥位高血壓對靶器官的損害是否與原發(fā)性高血壓一致？其治療時機、非藥物治療與藥物治療的效果和不良反應及其對靶器官損害的預防作用等［41］，尚待進一步研究。

利益沖突 無