陳思瑋 厲英超

西安交通大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西西安 710061

消化道第三空間最早是由日本學者Inoue 提出[1]。如果消化道管腔內(nèi)空間被稱為第一空間，腹膜腔為第二空間，則消化道管壁內(nèi)空間即為第三空間，其必須通過解剖和剝離黏膜層和固有肌層之間的組織層來暴露，進而內(nèi)窺鏡才能進入。間質(zhì)組織主要存在于消化道等受擠壓與拉伸交替作用器官的第三空間內(nèi)，是由膠原網(wǎng)絡、成纖維細胞樣細胞及間質(zhì)液構(gòu)成[2]。共聚焦激光顯微內(nèi)鏡及膽管內(nèi)超聲（IDUS）均證實了消化道第三空間內(nèi)間質(zhì)組織的存在[2-3]。

消化道第三空間在許多疾病發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，如間質(zhì)瘤成瘤[4]、組織水腫與纖維化[2]及腫瘤的擴散、轉(zhuǎn)移和復發(fā)[2,5]等。因此第三空間具有重要的診療價值。第三空間相關(guān)的診療技術(shù)是在內(nèi)鏡的基礎(chǔ)上實施，具有微創(chuàng)和精確等優(yōu)點[6]。本文將對第三空間相關(guān)的診斷與治療進展做一簡要概述。

1 第三空間在疾病診斷中的價值

1.1 胃腸道黏膜下病變活檢

消化道病變活檢最早是常規(guī)的簡單活檢，若病變層次深，則檢出率低，后來發(fā)展為大塊活檢技術(shù)，此方法雖使檢出率提高，但是出血風險較前增加。Manolakis 等[6]采用了一種新方法，該方法是建立一個短的黏膜下隧道，在內(nèi)鏡可視化下進行黏膜下腫瘤活檢。該技術(shù)能準確識別病變來源，因其能看到病變周圍的血管情況，故而能更好地管理出血，若發(fā)生出血，則進行內(nèi)鏡下止血，使出血風險大大降低[6]。

1.2 間質(zhì)液檢測

通常所描述的黏膜下層的致密結(jié)締組織是由于組織切除和固定過程中間質(zhì)液丟失，進而導致原本分離的膠原束塌陷和黏附的一種假象。事實上，黏膜下層并非致密的結(jié)締組織，而是有害物質(zhì)、促纖維化信號分子和腫瘤細胞的運輸管道[2]，這增加了直接對間質(zhì)液采樣作為診斷工具的可能性。例如：腫瘤細胞利用這些分子導管能夠侵襲、遷移和擴散，若癌前分子（pro-cancerous molecules）和侵襲性腫瘤細胞進入間質(zhì)組織，通過間質(zhì)液在胃腸道黏膜下通道的運輸和分布，進而促進癌癥的進展和轉(zhuǎn)移。與正常組織間液比較，腫瘤周圍間質(zhì)組織是由高水平的腫瘤細胞、腫瘤特異性標志物和腫瘤相關(guān)物質(zhì)組成，其內(nèi)含有大量的腫瘤源性外泌體（tumor-derived exosomes，TEXs），其特異性蛋白成為腫瘤監(jiān)測和診斷的新的生物標志物。檢測腫瘤周圍間質(zhì)液中TEXs 的數(shù)量和類型有助于早期癌癥檢測、診斷和判斷預后。分離間質(zhì)液的常用方法有：膠囊植入、針芯技術(shù)、微透析、玻璃毛細管和毛細管超濾。除此之外，還可對切除的組織標本進行組織離心和組織洗脫來分離間質(zhì)液[7]。

2 第三空間在疾病治療中的價值

2.1 第三空間的內(nèi)鏡手術(shù)

近年來消化道內(nèi)鏡技術(shù)已經(jīng)從消化道第一空間向第三空間轉(zhuǎn)移。Parikh 等[8]對黏膜下隧道技術(shù)在實驗動物（豬）體內(nèi)的初步描述和應用，以及Inoue 等[1]開展了第1 例人體的經(jīng)口內(nèi)鏡下肌層切開術(shù)（per-oral endoscopic myotomy，POEM）治療賁門失弛緩癥開創(chuàng)了“第三空間內(nèi)鏡”（third-space gastrointestinal endoscopy，TSGIE）的新領(lǐng)域。

這些內(nèi)鏡技術(shù)大體步驟基本相同，內(nèi)鏡可通過口、肛門或胃腸造瘺口進入胃腸道內(nèi)，通過注射液體形成黏膜下液體墊，解剖及剝離黏膜下組織，進而暴露出第三空間，在此基礎(chǔ)上進行一系列的操作[9-12]。

內(nèi)鏡下黏膜切除（endoscopic mucosal resection，EMR）[13]，是指于病灶的黏膜下注射形成液體墊后切取大塊黏膜組織的方法。內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）[14-15]是在EMR 基礎(chǔ)上發(fā)展而來，是指在黏膜下注射后對病變進行黏膜下剝離的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)。POEM 是一種通過隧道內(nèi)鏡技術(shù)進行肌切開的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，目前是賁門失弛緩的常用方法。與傳統(tǒng)腹腔鏡Heller 手術(shù)比較，POEM 在獲得相同療效時，具有微創(chuàng)、并發(fā)癥少、費用少等優(yōu)勢[16-17]。但POEM 后常常發(fā)生胃底食管反流，因此在此基礎(chǔ)上發(fā)展出了POEM+F 術(shù)[11]，通過穿過POEM 建立起來的黏膜下隧道進入腹腔，隨后進行胃底折疊術(shù)，緩解POEM 引起的胃食管反流。G-POEM 用于治療胃輕癱。Zenker 憩室是一種少見的憩室，Z-POEM 術(shù)逐漸取代了外科手術(shù)，進行微創(chuàng)治療，這項技術(shù)已在國際期刊中報道[18]。受到POEM 啟發(fā)，Bapaye 等[10]開展 了經(jīng)肛門內(nèi)鏡下肌切開術(shù)（per-rectal endoscopic myotomy，PREM）用于治療短節(jié)先天性巨結(jié)腸病。Xu 等[19]受POEM 啟發(fā)，發(fā)明了一種新技術(shù)-黏膜下隧道內(nèi)內(nèi)鏡切除術(shù)（submucosal tunneling endoscopic resection，STER），可用于胃固有層及黏膜下層瘤體切除，其手術(shù)時間短、出血少、恢復快[20]。此外，Hu 等[21]證明了STER 技術(shù)在結(jié)腸中的可行性。在12 例直腸黏膜下腫瘤的患者中，腫瘤最大直徑為3 cm，均進行了整體切除，在所有病例的隨訪中均未報告嚴重不良事件的發(fā)生及腫瘤復發(fā)。

2.2 第三空間的內(nèi)外科聯(lián)合手術(shù)

日本學者提出腹腔鏡內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)（laparoscopic endoscopic cooperative surgery，LECS）[22]，不是傳統(tǒng)的雙鏡聯(lián)合，它是ESD 技術(shù)與腹腔鏡技術(shù)的聯(lián)合，是內(nèi)科醫(yī)生與外科醫(yī)生分別在消化道的黏膜面與漿膜面的聯(lián)合操作[22]。以往胃間質(zhì)瘤一般采用傳統(tǒng)的楔形切除，而LECS 是內(nèi)鏡在間質(zhì)瘤周圍進行標記，在內(nèi)鏡下解剖與剝離瘤體周圍黏膜層與黏膜下層，暴露第三空間，引導腹腔鏡從漿膜面進行切除，從而將瘤體完整剝離，盡可能地保留更多正常胃組織。但經(jīng)典的LECS 存在腹腔與胃腔的開放，僅適用于無黏膜破損的黏膜下腫瘤。在經(jīng)典的LECS 基礎(chǔ)上進行改良，發(fā)展出了反轉(zhuǎn)LECS、非開放式胃壁反轉(zhuǎn)切除術(shù)（non-exposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS） 及非暴露技術(shù)腹腔鏡-內(nèi)鏡聯(lián)合入路腫瘤切除術(shù)（combination of laparoscopic and endoscopic approaches to neoplasia with a non-exposure technique，CLEAN-NET）等手術(shù)方式。改良后的手術(shù)可以防止手術(shù)中胃液外溢所致的腹腔轉(zhuǎn)移及感染，適用范圍更廣，適用于消化道早癌及有黏膜破損的黏膜下腫瘤的治療[22-23]。日本LECS 學會已將LECS 作為胃黏膜下腫瘤的標準治療[24]。

筆者所在研究團隊，對于經(jīng)典的LECS 進一步進行了改良，在此基礎(chǔ)上提出第三空間-機器人內(nèi)鏡聯(lián)合手術(shù)（thirdspacerobotandendoscopiccooperativesurgery，TS-RECS）[25]，開展了1 項胃間質(zhì)瘤相關(guān)前瞻性研究。該手術(shù)在內(nèi)鏡下標記及注射黏膜下液體墊，暴露出第三空間，使胃間質(zhì)瘤與黏膜層分開，隨后達芬奇機器人經(jīng)漿膜層入路，解剖及分離第三空間內(nèi)腫瘤周圍組織，將腫瘤完整從胃壁剝離，從而保持了黏膜的完整性。研究顯示TS-RECS 具有出血量少、術(shù)后恢復快、手術(shù)時間短的優(yōu)勢。該手術(shù)保留了黏膜的完整性，降低了腹腔內(nèi)感染及腫瘤轉(zhuǎn)移的風險，并最大限度地減少了術(shù)后胃變形，保留了胃功能的完整性。初步研究數(shù)據(jù)提示TS-RECS 是治療直徑>2 cm 的胃間質(zhì)瘤的一種新的治療選擇。

2.3 第三空間的微裝置

胃輕癱及胃食管反流是最常見的消化道動力障礙疾病。既往研究顯示[26]，電刺激可用于治療胃輕癱及胃食管反流，但這些設(shè)備體積大，需要皮下埋置并帶有導線，使患者舒適度大大減低。澳洲查爾斯大學研究團隊發(fā)明了一種可直接埋置于胃腸道黏膜下層的無線充電通訊電刺激設(shè)備[27]。以豬作為實驗動物，運用黏膜下隧道技術(shù)，解剖與暴露第三空間，并將該微裝置置入，用于治療胃食管反流及胃輕癱。目前這些裝置只是按照一定脈沖發(fā)送電信號，無反饋調(diào)節(jié)機制，未來對于治療胃食管反流的裝置可引入pH 監(jiān)測器，根據(jù)pH 結(jié)果實時控制電刺激的釋放，進行更準確地調(diào)控[27-28]。

2.4 第三空間的藥物泵

藥物的局部釋放可提高藥物的精準作用及延長藥物的作用時間，有關(guān)第三空間藥物泵的研究近期已經(jīng)開展[29]。流體動力驅(qū)動的藥物釋放裝置是一種新型的黏膜下藥物泵，以高流體動力滲透的中空纖維作為載藥材料，其流體動力滲透性遠高于周圍組織。與傳統(tǒng)的藥物泵比較，其釋放藥物的驅(qū)動力高，藥物釋放速率快，局部藥物濃度高。當在淋巴管附近的間質(zhì)組織植入這種藥物輸送裝置時，間質(zhì)液穿透藥物輸送裝置并可從中流出，可以使藥物更快地作用于相應引流的淋巴結(jié)及病變周圍。該藥物泵的優(yōu)勢為淋巴靶向性，在腫瘤治療及預防腫瘤轉(zhuǎn)移中具有潛在價值[29]。

2.5 第三空間的微整形

食管下括約肌等食管胃連接部的解剖結(jié)構(gòu)是主要的抗反流屏障，其缺陷可造成胃食管反流。有研究顯示[30]，一種可注射的填充劑可用于治療胃食管反流，在內(nèi)鏡檢查時被注入在食管下括約肌的黏膜下組織，也就是我們所謂的第三空間，注射產(chǎn)生組織隆起，可機械地阻止胃食管反流，用于胃食管反流患者的治療。

肛門括約肌功能或結(jié)構(gòu)異常是大便失禁的主要原因。相關(guān)研究顯示[31]，內(nèi)鏡檢查時在肛周黏膜下組織中注射填充劑，以增加肛管壓力，可用于治療大便失禁。透明質(zhì)酸右旋糖酐作為治療大便失禁的填充劑已被美國食品和藥物管理局批準上市[31]。

3 小結(jié)

綜上所述，第三空間在診治疾病過程中發(fā)揮著越來越重要的作用。目前針對第三空間大多都是消化內(nèi)鏡在該領(lǐng)域的發(fā)展與研究，第三空間的其他診療技術(shù)有待進一步探索。