張一丹 王 賀 司春嬰 曹英杰 解金紅

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，河南鄭州 450000；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，河南鄭州 450000

竇房結(jié)功能不全（sinoatrial node dysfunction，SND）和心房顫動（atrial fibrillation，AF）都是臨床上常見的心律失常性疾病，二者的發(fā)病率都隨著年齡的增長而增加，與年齡呈正相關(guān)[1]。在我國45 歲以上的人群中[2]，SND 的患病率約為0.10%，而35 歲及以上人群AF 患病率為0.71%[3]。竇房結(jié)是心臟最高的自律性起搏點(diǎn)[4]，其功能下降機(jī)制可能與病理性纖維化增加有關(guān)，竇房結(jié)內(nèi)纖維化量與心率呈負(fù)相關(guān)，竇房結(jié)內(nèi)纖維化的病理性增加可能導(dǎo)致心臟驟停和心動過速-緩慢性心律失常發(fā)生[5-6]。AF 的發(fā)生也與纖維化緊密相關(guān)，心房纖維化干擾正常的電傳導(dǎo)，減慢動作電位之間傳導(dǎo)，是導(dǎo)致AF 發(fā)生和進(jìn)一步發(fā)展的重要原因[7]。目前的研究已經(jīng)證實(shí)了SND 和AF 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)[8]。SND 可能是一種潛在的心房疾病，在解剖學(xué)和功能上為AF 發(fā)生提供條件，從而進(jìn)一步促進(jìn)AF 的發(fā)生。心房纖維化不僅是SND 的發(fā)展重要環(huán)節(jié)，也是AF 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，更是二者聯(lián)系的重要橋梁。

1 心房纖維化在AF 發(fā)病機(jī)制中認(rèn)識

1.1 心房纖維化與AF 的關(guān)系

心房纖維化是心房肌細(xì)胞外基質(zhì)在病理刺激下堆積和成纖維細(xì)胞過度增殖的一種表現(xiàn)。正常情況下心房肌細(xì)胞外基質(zhì)維持在恒定量上，當(dāng)循環(huán)或心房局部的促纖維化因素增加時，膠原纖維生成增加，在心肌間質(zhì)中累積，導(dǎo)致心房纖維化的發(fā)生[9]。纖維化干擾心房收縮和舒張功能，可導(dǎo)致心律失常發(fā)生[10]。

心房纖維化與AF 的發(fā)生和維持密切相關(guān)，國外的研究證實(shí)[11]，發(fā)生AF 時心房已有纖維化的病理改變。心房纖維化不是AF 的特異性病理改變，而是許多急性和進(jìn)展性心臟病的共同特征[12]。發(fā)生心房纖維化時，纖維束排列紊亂，正常的心肌間結(jié)構(gòu)組成遭到破壞，傳導(dǎo)的連續(xù)性被切斷，細(xì)胞間電耦合減少，微小折返形成，增加傳導(dǎo)的異質(zhì)性。晚期心房纖維化與AF頻繁發(fā)作、由陣發(fā)性向永久性AF 發(fā)展及抗心律失常藥物效果減退有關(guān)。

1.2 心房纖維化在AF 中的作用機(jī)制

1.2.1 血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）在AF 中，關(guān)于血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）和血管緊張素1-7（angiotensin 1-7，Ang 1-7）介導(dǎo)的RAS 途徑的研究最多，AngⅡ通過結(jié)合1 型受體可以刺激炎癥過程，降低膠原酶活性、心房纖維化、絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）的表達(dá)等[13]。激活A(yù)ngⅡ/AT1R 的MAPK 介質(zhì)通過增加促纖維化的轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）的表達(dá)，進(jìn)而上調(diào)下游的結(jié)締組織生長因子，其主要通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶/RAC-1 依賴性和TGF-β1/Smad28 途徑誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖介導(dǎo)心房纖維化[14]。在AngⅡ處理的小鼠中，心房的間質(zhì)纖維化和膠原含量都增加了AF 的易感性和嚴(yán)重性[15]。了解纖維化中激活的細(xì)胞內(nèi)外信號通路對發(fā)展抗纖維化治療有重要意義。

1.2.2 成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）和TGF-β-Smad 信號通路 FGF23 作為成纖維細(xì)胞生長因子家族的新成員，其高表達(dá)與AF 患者的心房纖維化有關(guān)。在一項(xiàng)研究中顯示，激活的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)中AngⅡ和醛固酮誘導(dǎo)心肌細(xì)胞表達(dá)FGF23，會促進(jìn)心臟成纖維細(xì)胞發(fā)生增殖、遷移，TGF-β-Smad 信號通路的表達(dá)和膠原合成，并且可以刺激心肌細(xì)胞表達(dá)血管緊張素原發(fā)揮促纖維化作用，提示FGF23 是心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞之間促纖維化信號傳導(dǎo)的橋梁[16]。Dong 等[17]研究使用高濃度FGF23 蛋白培養(yǎng)成纖維細(xì)胞時，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞內(nèi)活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的積累，使α-平滑肌肌動蛋白、Ⅰ型膠原表達(dá)水平升高和轉(zhuǎn)錄激活因子3 及Smad3 信號傳導(dǎo)的激活。這些結(jié)果提示FGF23 可通過刺激ROS 的產(chǎn)生而激活轉(zhuǎn)錄激活因子3 和Smad3 信號途徑來誘導(dǎo)心房纖維化。

在眾多的調(diào)節(jié)因子中，AngⅡ和TGF-β 是心臟纖維化最有效的刺激物。在心臟組織中，Ang Ⅱ促進(jìn)TGF-β 的合成，當(dāng)TGF-β 激活與配體結(jié)合時，其受體二聚體的絲氨酸/蘇氨酸活性導(dǎo)致Smad2/3 轉(zhuǎn)錄因子和Smad4 的磷酸化、寡聚化和核積累[18]，誘導(dǎo)促纖維化靶基因的表達(dá)，然后激活成纖維細(xì)胞的增殖和分化[19]。以上研究提示TGF-β-Smad 信號通路介導(dǎo)的纖維化可提高AF 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.3 氧化應(yīng)激和Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinaseⅡ，CaMKⅡ）氧化應(yīng)激是指機(jī)體在受到有害刺激時，體內(nèi)ROS 的生成和清除失去了動態(tài)平衡，致使其大量增加，導(dǎo)致組織細(xì)胞發(fā)生損傷。在RAS 中，AngⅡ通過激活NOX 途徑，導(dǎo)致線粒體中ROS 過量產(chǎn)生，促進(jìn)心房纖維化發(fā)生。氧化應(yīng)激時CaMKⅡ的活性升高，可以介導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖對AngⅡ的反應(yīng)，CaMKⅡ激活可能是氧化應(yīng)激刺激心肌成纖維細(xì)胞增殖的重要途徑。氧化應(yīng)激是促進(jìn)AF 的發(fā)生的一種機(jī)制，而AF 又可以激活氧化應(yīng)激系統(tǒng)，增加促纖維化信號的傳導(dǎo)，導(dǎo)致心臟纖維化的發(fā)展，形成一種惡性循環(huán)[20]。在一項(xiàng)研究中顯示，CaMKⅡ可能通過HDAC4、JNK、ERK1/2、p38MAPK 等信號通路引起的纖維化誘導(dǎo)心房重構(gòu)[21]。

2 SND 纖維化重構(gòu)的機(jī)制

目前研究[22]顯示隨著年齡的增加，竇房結(jié)會發(fā)生纖維化。竇房結(jié)的纖維化導(dǎo)致其組織結(jié)構(gòu)及離子通道改變，年齡引起的雷諾丁受體、SERCA2a、起搏電流、鈉鈣交換電流、L 型鈣通道電流和鈣通道重構(gòu)會造成竇房結(jié)自發(fā)頻率及舒張期去極化程度降低，竇房結(jié)動作電位傳導(dǎo)降低時程延長（竇房結(jié)-心房傳導(dǎo)時間延長），產(chǎn)生了類似的心動過緩效應(yīng)，表現(xiàn)為心率顯著減慢、竇房結(jié)恢復(fù)時間延長、固有心率降低、竇房結(jié)恢復(fù)時間延長、竇性停搏等，其中以L 型鈣通道電流的重構(gòu)作用最為顯著[23]，SND 的電重構(gòu)通常被歸因于年齡相關(guān)的特發(fā)性纖維化。竇房結(jié)組織發(fā)生增齡性肥大，但起搏細(xì)胞出現(xiàn)功能降低、數(shù)量減少、自律性降低、動作電位時程延長等，結(jié)締組織表達(dá)增加細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑等。在整個心臟中，衰老與間質(zhì)的變化有關(guān)，間質(zhì)對心肌細(xì)胞和血管起支持作用，也維持心肌的結(jié)構(gòu)、質(zhì)量和功能。在組織學(xué)上，竇房結(jié)組織與周圍心房肌組織的區(qū)別在于其有豐富的間質(zhì)，且竇房結(jié)中的成纖維細(xì)胞比心房肌中更多，與年齡相關(guān)的竇房結(jié)功能下降是竇房結(jié)細(xì)胞丟失和結(jié)締組織增多的結(jié)果[24]。雖然衰老的竇房結(jié)組織中纖維化增加，但是膠原蛋白沒有明顯變化，無年齡依賴性[25]。理論上，心臟的起搏器竇房結(jié)很難驅(qū)動周圍的心房肌，而且比竇房結(jié)更超極化，可能的解釋是為了驅(qū)動心房肌，竇房結(jié)通過縫隙連接通道與心房肌進(jìn)行電耦合，有研究表明竇房結(jié)的電耦合必須比心房肌弱，才能驅(qū)動心房肌，而不是被心房肌電抑制，因此竇房結(jié)中心和周圍心房肌之間存在的電耦合梯度[26]。竇房結(jié)中心是弱電耦合，心房肌中負(fù)責(zé)心臟縫隙連接的主要連接蛋白亞型是Cx43。Cx43 形成中等電導(dǎo)（60～100 ps）的縫隙連接，在包括心房肌在內(nèi)的工作心肌中大量表達(dá)，此外，Cx40（200 ps）是一種高電導(dǎo)的Cx 亞型，在心房肌的細(xì)胞偶聯(lián)中也有表達(dá)，并在其中發(fā)揮重要作用，中、高電導(dǎo)連接蛋白（Cx43 和Cx40）在心房肌中含量豐富，而在竇房結(jié)中含量較低，低電導(dǎo)Cx45（20～40 ps）在竇房結(jié)表達(dá)較少且均勻[27]。當(dāng)竇房結(jié)內(nèi)的縫隙連接蛋白表達(dá)改變時會導(dǎo)致電耦合梯度改變，引起電起搏和傳導(dǎo)異常，促使竇房結(jié)功能障礙和房性心律失常的發(fā)生。因此，纖維化是竇房結(jié)增齡性變化的一個重要表現(xiàn)，在SND 中起著重要的作用，是導(dǎo)致竇房結(jié)功能異常的主要機(jī)制。

3 纖維化在SND 與AF 中的研究

SND 與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括心力衰竭、房性心律失常和暈厥，特別是AF[28]。有研究表明，心房纖維化與SND 和AF 之間聯(lián)系密切，SND 可能誘發(fā)右心房結(jié)構(gòu)發(fā)生重構(gòu)[29]，而心房重構(gòu)又是促進(jìn)AF 發(fā)生的重要因素，纖維化可能是SND 患者易發(fā)生AF 的一個作用機(jī)制。SND 常伴隨著退行性心房重構(gòu)，Li 等[30]在SND 患者中觀察到心房彌漫性結(jié)構(gòu)異常和重構(gòu)。在大規(guī)模人群研究中發(fā)現(xiàn)，SND 患者發(fā)生AF 的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的4 倍以上[31]。SND 和AF 經(jīng)常共存并相互作用，但是連接二者的潛在機(jī)制還沒有完全定義。有證據(jù)表明，AF 可以引起SND 內(nèi)結(jié)構(gòu)和/或電重構(gòu)，如使用快速心房起搏刺激的動物AF 模型可導(dǎo)致SND，其特征是竇房結(jié)恢復(fù)時間延長、固有心率減慢，并伴有心房纖維化[32]。此外，纖維化影響起搏電流和“鈣離子鐘”的改變可能是SND 和AF 之間的聯(lián)系。作為SND 和AF 之間重要橋梁的縫隙連接蛋白，如Cx40、Cx43、Cx45，被證實(shí)影響了心房肌組織和竇房結(jié)電信號的自律性和傳導(dǎo)性[33]。SND 與AF 的關(guān)系似乎并不是因果關(guān)系，更多的是同一病理過程的兩種不同反映，而這個病理過程就是纖維化。

4 小結(jié)

AF 是一種受多因素、多機(jī)制影響的復(fù)雜疾病，在全世界范圍影響約超過3000 萬人，SND 是起搏器植入的主要病因。目前，對于AF 和SND 之間相互作用的重構(gòu)和電生理機(jī)制過程認(rèn)識取得了很大進(jìn)展，二者存在共同的致病因素，纖維化是其重要的聯(lián)系，但是AF 和SND 發(fā)病的完整機(jī)制、相互作用和影響目前并不是很明確。在有些患者中，AF 和SND 可能只是單純的電重構(gòu)導(dǎo)致的，在短期內(nèi)經(jīng)過及時地治療是可以逆轉(zhuǎn)的，而在另一些情況下，心房和/或竇房結(jié)的纖維化結(jié)構(gòu)重構(gòu)促進(jìn)了這兩種心律失常的啟動和互相影響。深入研究AF 和SND 潛在病理機(jī)制對尋找更好的治療方法是十分重要的。目前西醫(yī)治療AF 的方法包括預(yù)防復(fù)發(fā)、控制節(jié)律及不良后果（通過頻率控制和抗血栓），雖然目前AF 的治療方案有很好的效果，但AF 的高復(fù)發(fā)性及并發(fā)癥仍然沒有得到有效解決。起搏器植入是目前治療SND 的主要手段，但起搏器植入后心律失常再發(fā)生仍然是個問題。纖維化是一個極其復(fù)雜的過程，與AF 和SND 發(fā)生和持續(xù)都有關(guān)，是二者之間重要的病理機(jī)制和聯(lián)系，抗心房纖維化的他汀類藥物和RAS 抑制劑可能作為預(yù)防或治療SND和AF 的新方法，研究纖維化在AF 和SND 之間相互作用機(jī)制，可以為防治纖維化的進(jìn)展提供明確思路。