許其華 蘇俊

2010年，根據(jù)第六次全國(guó)人口普查可知，我國(guó)的殘疾人總數(shù)約為8 502萬(wàn)人，其中聽(tīng)力言語(yǔ)障礙的總?cè)藬?shù)約2 780萬(wàn)，患病率達(dá)到2.18%，先天性聽(tīng)力障礙發(fā)病率為1‰～3‰，每年新增聽(tīng)力障礙的兒童超過(guò)30萬(wàn)，其中新生兒約2.3萬(wàn)，是世界上聽(tīng)障兒童數(shù)量最多的國(guó)家之一[1]。先天性聽(tīng)力障礙可能由一種或多種因素引起，孕婦孕期感染、使用某些藥物，新生兒早產(chǎn)、缺氧等非遺傳因素是導(dǎo)致新生兒聽(tīng)力障礙的高危因素[2]，但至少50%的病例與遺傳因素相關(guān)。先天性聽(tīng)力障礙影響深遠(yuǎn)，它不僅影響語(yǔ)言的習(xí)得，而且可能會(huì)阻礙認(rèn)知發(fā)育，影響兒童的身心發(fā)展和生活質(zhì)量。通過(guò)聽(tīng)力篩查及早發(fā)現(xiàn)，有針對(duì)性的干預(yù)可以大大減少先天性聽(tīng)力障礙造成的負(fù)面影響[3]。目前國(guó)內(nèi)外新生兒聽(tīng)力篩查包括常規(guī)新生兒聽(tīng)力篩查、基因篩查、巨細(xì)胞病毒檢測(cè)。

1 常規(guī)新生兒聽(tīng)力篩查方法

多個(gè)國(guó)家制定了常規(guī)新生兒聽(tīng)力篩查方法，采用耳聲發(fā)射（otoacoustic emissions，OAEs）和/或自動(dòng)聽(tīng)性腦干反應(yīng)（auotmatic auditory brain stem，AABR）測(cè)試作為篩查項(xiàng)目，二者作為無(wú)創(chuàng)記錄，操作方便，大量研究表明二者結(jié)合，能有效且較準(zhǔn)確地識(shí)別大多數(shù)聽(tīng)力受損的新生兒[4]。

OAEs是由Kemp[4]（1978）提出的，是目前應(yīng)用最廣泛的聽(tīng)力學(xué)檢查方法，包括自發(fā)性耳聲發(fā)射和誘發(fā)性耳聲發(fā)射，其中誘發(fā)性耳聲發(fā)射包括瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射、畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射、刺激頻率耳聲發(fā)射和電誘發(fā)耳聲發(fā)射。耳聲發(fā)射是由于耳蝸外毛細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)引起基底膜發(fā)生振動(dòng)，產(chǎn)生的機(jī)械能，通過(guò)中耳傳播至外耳道，利用敏感麥克風(fēng)記錄到的信號(hào)[4]。檢查結(jié)果一般采用信噪比來(lái)判斷，并且觀察潛伏期和幅值是否異常。目前臨床應(yīng)用最廣泛的是瞬態(tài)誘發(fā)耳聲發(fā)射和畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射，此外，也可使用對(duì)側(cè)聲抑制耳聲發(fā)射，通過(guò)給對(duì)側(cè)耳白噪聲，來(lái)記錄上橄欖復(fù)合體對(duì)一側(cè)耳蝸外毛細(xì)胞的聲音放大作用的抑制效果，以潛伏期和幅值的變化來(lái)評(píng)估聽(tīng)覺(jué)傳出系統(tǒng)功能[5-6]。

聽(tīng)性腦干反應(yīng)（audiotry brain stem，ABR）由Jewett等[7]（1970）首次記錄到，是一種聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位，通過(guò)給予刺激聲，包括click聲、短純音、chirp聲等在頭皮記錄到的電位，能夠反映從外周到腦干整個(gè)聽(tīng)覺(jué)通路的功能，其常通過(guò)波峰、波間潛伏期來(lái)判斷，目前對(duì)于ABR各波起源尚不明確，但I(xiàn)波最可能來(lái)源于聽(tīng)神經(jīng)。因此通過(guò)記錄ABR波形或潛伏期來(lái)檢查聽(tīng)覺(jué)通路的完好性，還可用于客觀聽(tīng)閾的評(píng)估。其中AABR相對(duì)于ABR，克服了傳統(tǒng)ABR測(cè)試費(fèi)時(shí)、對(duì)波形的鑒別主要依賴(lài)于測(cè)試者經(jīng)驗(yàn)等缺點(diǎn)[8]，適合于新生兒聽(tīng)力篩查，但AABR的通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)不同，直接影響其敏感性和特異性，在對(duì)高危兒童或篩查時(shí)掃描次數(shù)明顯增加的新生兒，有必要進(jìn)行隨訪(fǎng)避免假陰性。

臨床上使用OAEs比AABR更方便，但OAEs只能反映耳蝸毛細(xì)胞的功能狀態(tài)，存在漏診的可能；同時(shí)OAEs的信號(hào)本身微弱，易受外界環(huán)境噪聲、新生兒外周聽(tīng)覺(jué)細(xì)胞發(fā)育特點(diǎn)等影響[9]，從而導(dǎo)致誤診；AABR能自動(dòng)檢測(cè)判別，能更好地評(píng)估聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)，已成為評(píng)估和確認(rèn)新生兒聽(tīng)力篩查失敗的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。但其耗時(shí)相對(duì)較長(zhǎng)，需要新生兒保持鎮(zhèn)靜狀態(tài)，且結(jié)果容易受偽跡等干擾，難以準(zhǔn)確分辨波形[11]。

常規(guī)新生兒聽(tīng)力篩查方法在我國(guó)已普遍開(kāi)展，作為目前通用的新生兒聽(tīng)力篩查方法，具有較高便捷性和準(zhǔn)確性，但由于使用的測(cè)試方法等因素，無(wú)法檢測(cè)到輕度聽(tīng)力障礙，并且部分疾病例如聽(tīng)神經(jīng)病，可能會(huì)造成結(jié)果假陽(yáng)性，并不能單單依靠OAEs和AABR進(jìn)行篩查。

2 基因篩查

遺傳是導(dǎo)致先天性聽(tīng)力障礙的重要因素之一，研究已經(jīng)明確基因和聽(tīng)力的關(guān)系，半數(shù)的聽(tīng)障兒童是由致聾基因引起，主要包括：常染色體顯性、常染色體隱性、性連鎖和線(xiàn)粒體遺傳[12]。目前發(fā)現(xiàn)的致聾基因近300種，包括：SLC26A4、GJB2、GJB3等耳聾相關(guān)基因?；蛐酒?、基因Sanger測(cè)序、目標(biāo)耳聾基因靶向捕獲測(cè)序、全外顯子組測(cè)序及全基因組測(cè)序等，但目前臨床上應(yīng)用較多的是前三種[13]。

對(duì)致聾基因的篩查不僅要針對(duì)新生兒還包括攜帶者即其父母，在新生兒出生時(shí)采集臍靜脈血或出生后采集足跟血，提取DNA進(jìn)行檢測(cè)，用聚合酶鏈反應(yīng)PCR擴(kuò)增目的片段區(qū)域并加入引物，根據(jù)不同引物擴(kuò)增產(chǎn)物的質(zhì)荷比不同，來(lái)判斷有無(wú)堿基突變[14]。攜帶者基因篩查是用來(lái)檢測(cè)夫妻耳聾基因遺傳的風(fēng)險(xiǎn)，特別是自己有聽(tīng)力障礙、有聽(tīng)障家族史或已生育過(guò)聽(tīng)力障礙患兒的夫婦，在孕前進(jìn)行致聾基因篩查，可以預(yù)防或減少聽(tīng)障患兒的出生。其中孕期是攜帶者篩查的最佳時(shí)間節(jié)點(diǎn)，了解夫妻雙方攜帶致聾基因的風(fēng)險(xiǎn)，在孕前或孕期給予建議，有效降低聽(tīng)障新生兒的出生概率[15]。另外研究已表明人工耳蝸的植入效果和致聾基因密切相關(guān)，目前發(fā)現(xiàn)GJB2、SLC26A4基因突變的患者人工耳蝸植入效果較好，其他攜帶致聾基因的患者植入效果還需進(jìn)一步研究[16]，在人工耳蝸植入資格評(píng)估時(shí)可以通過(guò)基因庫(kù)查找了解相關(guān)基因。

基因篩查技術(shù)能更好地彌補(bǔ)常規(guī)新生兒聽(tīng)力篩查的不足，不僅能有效了解新生兒聽(tīng)力受損的風(fēng)險(xiǎn)，還能為后期是否進(jìn)行人工耳蝸植入提供依據(jù)。但由于費(fèi)用、倫理等問(wèn)題基因篩查目前并未在國(guó)內(nèi)外普遍開(kāi)展，對(duì)公共衛(wèi)生基礎(chǔ)設(shè)施進(jìn)行升級(jí)和資源配置，將常見(jiàn)致聾基因的檢測(cè)納入常規(guī)聽(tīng)力篩查，能有效提高健康新生兒的出生率。

3 巨細(xì)胞病毒檢測(cè)

先天性巨細(xì)胞病毒感染也是導(dǎo)致兒童聽(tīng)障的另一個(gè)重要因素，研究表明其不僅是造成先天性也是遲發(fā)性聽(tīng)力障礙的主要原因[17]。聽(tīng)力喪失的速度會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[18]，由于許多感染巨細(xì)胞病毒的兒童無(wú)癥狀或無(wú)特異性癥狀，因而對(duì)其的診斷具有較大挑戰(zhàn)，常表現(xiàn)為輕微，波動(dòng)和漸進(jìn)性的聽(tīng)力下降常伴有認(rèn)知障礙以及視力障礙[19]。胎盤(pán)發(fā)育不同階段的病毒傳播效率可能會(huì)影響胎兒感染。胎盤(pán)是分隔母體和胎兒循環(huán)的屏障，雖然有證據(jù)表明巨細(xì)胞病毒感染相關(guān)的病理是由胎兒直接感染所介導(dǎo)的，但最近的研究表明，胎盤(pán)細(xì)胞的巨細(xì)胞病毒感染也可能有助于胎兒的發(fā)病，其通過(guò)改變形成胎盤(pán)，最終導(dǎo)致胎盤(pán)功能不全[20-21]。

篩查巨細(xì)胞病毒的最佳時(shí)機(jī)是在新生兒期，應(yīng)該盡早執(zhí)行（最好不遲于3周），受感染新生兒的尿液和唾液均含有高含量巨細(xì)胞病毒，可以通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)PCR進(jìn)行快速檢測(cè)[22]。由于唾液樣本容易獲得并且可以在室溫下存儲(chǔ)和運(yùn)輸，在用作篩查工具方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，因此臨床上一般選擇唾液樣本進(jìn)行檢測(cè)，但需要注意的是，為避免因母乳喂養(yǎng)導(dǎo)致篩查結(jié)果出現(xiàn)假陽(yáng)性，應(yīng)在新生兒未進(jìn)行母乳喂養(yǎng)之前立即采集唾液樣本[23]。通過(guò)監(jiān)測(cè)和篩查先天性巨細(xì)胞病毒感染的新生兒，可以最大限度地提高健康新生兒的出生率，盡早發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力下降，認(rèn)知障礙和視力障礙，有助于確診后的隨訪(fǎng)和定期檢查，應(yīng)包括聽(tīng)力學(xué)檢查，神經(jīng)發(fā)育評(píng)估和眼科評(píng)估等[24]。

目前國(guó)外研究認(rèn)為巨細(xì)胞病毒檢測(cè)最重要的問(wèn)題是檢測(cè)時(shí)間，巨細(xì)胞病毒檢測(cè)可能并非對(duì)所有新生兒都是有益的，因?yàn)樵S多患有巨細(xì)胞病毒的患者是無(wú)癥狀的，并且可能永遠(yuǎn)不會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)力喪失或其他后遺癥，因此國(guó)內(nèi)外都未將巨細(xì)胞病毒檢測(cè)納入新生兒聽(tīng)力篩查的必測(cè)項(xiàng)目[2]。

一個(gè)包括常規(guī)新生兒聽(tīng)力篩查，基因篩查和巨細(xì)胞病毒檢測(cè)在內(nèi)的全面的新生兒聽(tīng)力篩查將具有多種益處，其中包括：（1）預(yù)估聽(tīng)力障礙風(fēng)險(xiǎn)并且通過(guò)早期干預(yù)，使新生兒受益；（2）為后期干預(yù)提供病理信息等[3]。有充分的證據(jù)表明，采用全面聽(tīng)力篩查可以將對(duì)聽(tīng)力受損的新生兒干預(yù)開(kāi)始年齡降低到6個(gè)月以下[25]。全面的新生兒聽(tīng)力篩查能為及早發(fā)現(xiàn)新生兒先天性聽(tīng)力障礙并進(jìn)行干預(yù)提供巨大幫助，能夠大大降低我國(guó)聽(tīng)障兒童的發(fā)病率。

0～3歲前是嬰幼兒學(xué)習(xí)語(yǔ)言的關(guān)鍵時(shí)期，3歲左右，大腦可塑性最強(qiáng)，而早產(chǎn)，家族遺傳史，近親結(jié)婚等是導(dǎo)致新生兒聽(tīng)力障礙的高危因素。臨床上必須重視，尤其是高危新生兒的聽(tīng)力篩查和管理，要加強(qiáng)其監(jiān)護(hù)人的重視，對(duì)初篩未通過(guò)的新生兒及時(shí)進(jìn)行復(fù)篩，對(duì)復(fù)篩未通過(guò)的新生兒進(jìn)行隨訪(fǎng)和定期檢查，同時(shí)對(duì)確診的新生兒及早干預(yù)、評(píng)估，通過(guò)助聽(tīng)器或人工耳蝸進(jìn)行聽(tīng)力補(bǔ)償。因此全面的必要的新生兒聽(tīng)力篩查項(xiàng)目應(yīng)加快普及，是一項(xiàng)需要不斷完善的且十分艱巨的長(zhǎng)期任務(wù)。