張力壬 徐 敏 陳 鳳 耿 直

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233

腦電圖是一項可以直接監(jiān)測腦功能的工具，主要用于陣發(fā)性事件的評估和非驚厥性發(fā)作的檢測，其本身所具有的無創(chuàng)、廉價、實時動態(tài)監(jiān)測等優(yōu)點使其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用越來越廣泛。美國臨床神經(jīng)生理學(xué)學(xué)會指出，它的用途已經(jīng)擴(kuò)大到在選定的神經(jīng)危重患者中進(jìn)行缺血性檢測和神經(jīng)功能的預(yù)測，尤其是隨著長程腦電技術(shù)及其設(shè)備的廣泛應(yīng)用，越來越多的新型腦電圖模式被發(fā)現(xiàn)，這些腦電模式對疾病的診斷、干預(yù)及預(yù)后的判斷具有重要意義。其中周期性放電就是持續(xù)腦電監(jiān)測中一項較為常見的腦電模式，是指具有近似相等時間間隔的一連串具有相對均勻形態(tài)和持續(xù)時間的波形，可見于腦卒中、急性腦外傷、腦腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中。最近研究認(rèn)為，該模式與癲癇、認(rèn)知障礙的發(fā)生及患者的預(yù)后具有良好相關(guān)性，臨床中需要盡早識別并給予相應(yīng)的干預(yù)。然而，盡管對于周期性放電模式的研究愈來愈多，但鑒于對其產(chǎn)生機制及臨床意義認(rèn)識的局限性，目前國內(nèi)關(guān)于周期性放電的相關(guān)報道仍然較少，也缺乏關(guān)于周期性放電模式的指南以及專家共識。本文目的是通過對近些年國內(nèi)外周期性放電模式的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)生對周期性放電這一概念的認(rèn)識。

1 定義與流行病史

周期性放電由CHATRIAN 于1964 年首次報道，它是指明顯突出于背景活動的異常放電以近似相等的間隔重復(fù)出現(xiàn)，且至少持續(xù)6 個周期（1/s 持續(xù)6 s或6/s 持續(xù)1 s）。根據(jù)2012 年美國臨床神經(jīng)生理學(xué)會腦電圖術(shù)語的分類，取消了以往周期性癲癇樣放電的說法，并將周期性放電進(jìn)一步分為偏側(cè)周期性放電、雙側(cè)獨立周期性放電和廣泛周期性放電［1］。其中只位于一側(cè)大腦半球，或雖然位于大腦半球的兩側(cè)，但雙側(cè)不對稱的同步周期性放電稱為偏側(cè)周期性放電，而兩側(cè)不同步的周期性放電則稱為雙側(cè)獨立周期性放電，廣泛周期性放電是指雙側(cè)同步且對稱的周期性放電。由于不同研究的納排標(biāo)準(zhǔn)各異以及監(jiān)測時間長短不一，周期性放電模式的發(fā)生率差距較大。既往研究認(rèn)為周期性放電在常規(guī)腦電圖中的發(fā)病率為0.6%～3.2%［2-3］。但隨著監(jiān)測時間的逐漸延長，周期性放電在長程腦電監(jiān)測中的患病率可達(dá)17%～40%［4］，其中偏側(cè)周期性放電最常見，其次是雙側(cè)獨立性放電，而廣泛周期性放電發(fā)病率最低［5］。

2 病因

周期性放電普遍出現(xiàn)于多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的腦電監(jiān)測過程中，尤其在伴腦組織結(jié)構(gòu)性改變的急性疾病中最為常見。偏側(cè)周期性放電和雙側(cè)獨立周期性放電最常見于腦卒中、腦出血、腦腫瘤、顱腦外傷等結(jié)構(gòu)性腦損傷疾病的急性期，也可見于感染性疾病和代謝性疾病，而廣泛性周期性放電最常見的病因是代謝性疾病，亦可見于膿毒癥以及大面積腦梗死的患者［3，5-7］。

3 病理生理

周期性放電的產(chǎn)生機制目前尚不明確。皮質(zhì)分離假說認(rèn)為，周期性放電的產(chǎn)生與皮質(zhì)和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)受損導(dǎo)致神經(jīng)元對異常節(jié)律反應(yīng)增強有很大的相關(guān)性，對周期性放電患者影像學(xué)及病理學(xué)的研究證實，78%的患者會伴皮質(zhì)或皮質(zhì)下或二者結(jié)構(gòu)的改變［8-9］。GARCIA等則認(rèn)為周期性放電的產(chǎn)生與突觸傳遞障礙有關(guān)，其中興奮性錐體細(xì)胞和抑制性中間神經(jīng)元的功能障礙對周期性放電的產(chǎn)生具有重要意義。錐體神經(jīng)元通過谷氨酸介導(dǎo)的突觸興奮自身和抑制性中間神經(jīng)元，而中間神經(jīng)元則通過γ-氨基丁酸抑制自身和錐體神經(jīng)元，由于中間神經(jīng)元對能量供應(yīng)更加敏感，急性期的腦損傷會最先導(dǎo)致中間神經(jīng)元活性的降低，使興奮性錐體細(xì)胞產(chǎn)生去抑制狀態(tài)而影響其本身的節(jié)律性活動，從而導(dǎo)致周期性放電的產(chǎn)生［10-11］。但上述理論未能解釋3 種類型周期性放電的產(chǎn)生機制有何差異，周期性放電的相關(guān)病理生理仍需要進(jìn)一步研究。

4 性質(zhì)

周期性放電屬于發(fā)作模式還是發(fā)作間期模式目前尚存在爭議，但越來越多的學(xué)者更傾向于將周期性放電歸于發(fā)作時的一種表現(xiàn)形式，影像學(xué)的發(fā)展為這一結(jié)論的成立提供了證據(jù)。對伴周期性放電患者行SPECT 成像的報道發(fā)現(xiàn)，病灶區(qū)域的高灌注與腦電圖記錄完全一致［12］。ASSAL等［13］對18例偏側(cè)周期性放電患者行SPECT 監(jiān)測后證實了同樣的結(jié)論，所有患者均有放電區(qū)域局部腦組織的高灌注，并對其中3 位周期性放電消失的患者再次進(jìn)行SPECT檢查發(fā)現(xiàn)，原先放電區(qū)域的高灌注逐漸恢復(fù)正常水平。此外，周期性放電區(qū)域還發(fā)現(xiàn)有較高的代謝水平。周期性放電期間同時伴乳酸/丙酮酸升高，且放電區(qū)域較周邊組織有更高的葡萄糖代謝，而既往研究認(rèn)為多見于癲癇發(fā)作的患者［14-15］。1 例伴失語的昏迷患者在行腦電圖檢查時發(fā)現(xiàn)左額葉的周期性放電，通過靜脈注射勞拉西泮治療，周期性放電在逐漸消失的過程中患者的意識水平和表達(dá)能力也均得到改善［16］，為周期性放電屬于發(fā)作模式提供了更多的證據(jù)支持。

5 周期性放電與癲癇

盡管目前尚不能證實周期性放電是癲癇放電的一種表現(xiàn)形式，但越來越多的證據(jù)表明周期性放電與癲癇的高發(fā)生率之間有顯著相關(guān)性［5，17］。周期性放電患者發(fā)生癲癇發(fā)作的可能性50%～70%，顯著高于腦電圖正常者［2-3，5，18-20］。對神經(jīng)重癥病房200例昏迷患者行腦電監(jiān)測研究發(fā)現(xiàn)，伴周期性放電的患者在隨訪期間均有癲癇發(fā)作，而在長程腦電圖監(jiān)測過程中缺乏周期性放電的患者后期發(fā)生癲癇發(fā)作的可能性逐漸下降［7］。另一項隨訪3 a 的前瞻性隊列研究同樣發(fā)現(xiàn)，腦電監(jiān)測過程中出現(xiàn)周期性放電的患者是不伴周期性放電患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作的7 倍［21］。對不同亞型的比較發(fā)現(xiàn)，單側(cè)周期性放電比雙側(cè)或廣泛周期性放電更容易導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。對162 例伴周期性放電患者的研究發(fā)現(xiàn)，呈偏側(cè)周期性放電的患者中，70%伴后續(xù)的繼發(fā)癲癇，遠(yuǎn)高于雙側(cè)獨立性放電患者的43%和廣泛性周期性放電患者的29%［2-3，22］，其中癲癇的發(fā)作形式以部分運動性發(fā)作以及全身性強直-陣攣性發(fā)作最為常見，與納入患者的病因及周期性放電的類型無顯著相關(guān)性［2-3，13，18］。

周期性放電的形態(tài)和頻率同樣會對癲癇發(fā)作的可能產(chǎn)生影響［23］。PD plus（+）是指在原有波形的基礎(chǔ)上同時疊加其他腦電活動，其中伴節(jié)律性活動或快波活動的周期性放電分別稱為PD+r、PD+F，PD plus（+）在癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)更為常見，提示疊加額外腦電活動的周期性放電模式可能是一個更高危的癲癇發(fā)生因素［22-25］。CHRISTOPHER對100例伴附加腦電活動的偏側(cè)周期性放電患者的回顧性研究證實了同樣的觀點，并且發(fā)現(xiàn)伴節(jié)律性活動的偏側(cè)周期性放電（優(yōu)勢比13.91）比覆蓋快波活動的偏側(cè)周期性放電（優(yōu)勢比5.16）具有更高的癲癇發(fā)作風(fēng)險［23，26］。另一項納入重癥監(jiān)護(hù)病房4 772 例患者的多中心研究發(fā)現(xiàn)，周期性放電本身的頻律也是影響癲癇發(fā)作的重要因素。偏側(cè)周期性放電以及雙側(cè)獨立周期性放電的患者癲癇發(fā)作風(fēng)險會隨著頻率的加快而逐漸增高。而全面性周期性放電只有在頻率＞1.5 Hz 時才與癲癇發(fā)作具有較高相關(guān)性，隨著頻率的下降，二者之間不再具有相關(guān)性［24-25］。因此，全面性周期性放電本身的頻率以及附加狀態(tài)的有無或許是不同研究得出全面性周期性放電與癲癇發(fā)作之間有不同關(guān)系的主要原因。許多研究并未考慮周期性放電模式的頻率以及是否疊加額外的腦電模式，低頻率以及不伴節(jié)律活動的全面性周期性放電所占比重過大可能會使得一些研究得出全面性周期性放電與癲癇發(fā)作之間不存在聯(lián)系的結(jié)論［25］。

為進(jìn)一步提高腦電圖預(yù)測癲癇發(fā)作的普適性，AARON 在多個與癲癇發(fā)作相關(guān)的腦電圖模式的基礎(chǔ)上提出2HELPS2B評分標(biāo)準(zhǔn)，該評分通過將腦電圖與多種危險因素相結(jié)合對患者進(jìn)行評分，癲癇發(fā)作風(fēng)險隨賦值的升高而變大。通過將繼發(fā)癲癇的可能性量化使之更適用于臨床。Plus（+）的存在以及高頻率與癲癇發(fā)作風(fēng)險增加之間的可靠性也被很好地證實。同時值得注意的是，這個評分也將偏側(cè)周期性放電與雙側(cè)獨立性周期性放電放在同一組別，而未將廣泛性周期性放電設(shè)置為危險因素。同時，該系統(tǒng)依據(jù)評分所得到的癲癇發(fā)作風(fēng)險與多中心研究所得到的結(jié)果非常接近，將幫助臨床醫(yī)生短時間內(nèi)準(zhǔn)確判斷患者發(fā)生癲癇的概率［26］。

6 周期性放電與患者的預(yù)后

腦電圖是預(yù)測危重患者預(yù)后的一項有效工具，周期性放電伴有的代謝危機以及癲癇發(fā)作可導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷，可作為患者病情加重的標(biāo)志［5，14，25，27-30］。盡管各項研究采取的功能評價指標(biāo)不完全相同，但多項研究表明，周期性放電通常與患者較差的預(yù)后相關(guān)［2，22，31］。相對于腦電圖正常的患者，伴周期性放電的患者在卒中后1 個月及3 個月時均有更高的NIHSS評分和更高的mRS評分［2-3，32］。同時有研究發(fā)現(xiàn)，伴周期性放電的患者與較高的病死率有關(guān)［3，23，33］，且隨著周期性放電發(fā)作時間的延長，患者的病死率及致殘率逐漸增高［34-36］。對其進(jìn)一步分類發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)周期性放電和廣泛性周期性放電往往比單側(cè)放電的患者預(yù)后更差，其有更高的病死率和昏迷發(fā)生率，反映了更廣泛的神經(jīng)功能缺損［2-3，33，37］。此外，周期性放電的存在與患者較差的認(rèn)知功能有關(guān)［28，35］。部分學(xué)者認(rèn)為，上述研究可能會受到樣本病因?qū)W的影響，但通過對病因、年齡、控制癲癇發(fā)作等其他干擾因素配對后發(fā)現(xiàn)，周期性放電是獨立于各項混雜因素的一項患者預(yù)后的獨立預(yù)測因素［2，33］。

7 周期性放電的治療

由于對周期性放電臨床意義及病理生理學(xué)了解的限制，目前對該模式的處理方式還未達(dá)成共識。部分學(xué)者認(rèn)為，無論周期性放電區(qū)域的高代謝屬于一種代償機制，還是由于發(fā)作時加劇氧耗而產(chǎn)生的一種繼發(fā)性腦損傷，周期性放電與癲癇發(fā)作以及不良預(yù)后的顯著相關(guān)性提示，對周期性放電的積極干預(yù)是合理的。無論是否伴臨床發(fā)作，抗驚厥藥物的使用均可明顯降低部分患者的病死率［2，12，22］。然而，部分研究認(rèn)為周期性放電只是一種過度態(tài)，會隨著病情的發(fā)展而逐漸消失，該模式的治療與否并不會對患者預(yù)后產(chǎn)生顯著的改善作用［38］。還有研究認(rèn)為，積極治療所帶來的藥物不良反應(yīng)會大于治療本身所給患者帶來的益處［39］。

隨著對周期性放電模式與癲癇發(fā)作以及患者病死率之間研究的進(jìn)一步深入，周期性放電模式的治療或許不能一概而論。RUBINOS最近提出了治療的一種新模式，定義了不同情況下周期性放電模式的處理方式。該模式認(rèn)為，當(dāng)周期性放電伴明顯與其相關(guān)的臨床癥狀時，應(yīng)合理使用抗癲癇藥物。相反，當(dāng)不能明確其是否為發(fā)作性時，應(yīng)進(jìn)一步通過苯二氮試驗或傳統(tǒng)抗癲癇藥物試驗等診斷性實驗判斷抗驚厥治療的患者是否同時伴腦電圖以及臨床癥狀的改善。若試驗結(jié)果仍不夠明確時，還可以通過影像學(xué)或血清學(xué)標(biāo)志物判斷是否會有繼發(fā)性腦損傷的產(chǎn)生，依此確定是否需要施加干預(yù)。該模式通過判斷不同情況所給患者帶來的影響判斷是否需要施加干預(yù)，為干預(yù)措施的實施與否提供了可參考依據(jù)，而不是單純根據(jù)以往的經(jīng)驗判斷該模式可能帶來的影響，體現(xiàn)了精準(zhǔn)治療和個體化治療的原則。但大多數(shù)周期性放電的患者，尤其有結(jié)構(gòu)性腦損傷的患者，臨床癥狀的改善往往是漫長的，可能導(dǎo)致臨床無法立即下決定；同時，即使在決定給予治療后，治療強度、治療的最佳方法以及治療結(jié)束的終點均未提及，也未對后續(xù)癲癇發(fā)作以及長期預(yù)后做進(jìn)一步的判斷。盡管此治療模式在臨床中的應(yīng)用需進(jìn)一步完善及驗證，但對于一些明顯高危性的周期性放電，如有以下幾個因素中的兩個甚至多個：單側(cè)放電，本身節(jié)律＞2 Hz或伴快節(jié)律，持續(xù)時間較長，以及伴非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)等其他腦電圖危險模式轉(zhuǎn)化傾向，或伴持續(xù)性神經(jīng)受損的證據(jù)時，盡早積極干預(yù)，已獲得越來越多學(xué)者的支持［38］。

8 展望

周期性放電是長程腦電監(jiān)測過程中一種常見的腦電圖模式，對周期性放電的深入了解將對患者的管理及治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，但該模式的病理生理機制以及臨床意義均還需要進(jìn)一步研究，尤其是形態(tài)或頻率的周期性放電更可能反映發(fā)作模式，該模式與癲癇發(fā)作有何聯(lián)系或區(qū)別，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病進(jìn)展過程中如何演變，與患者的預(yù)后有何相關(guān)性，以及怎樣的處理才是對患者恢復(fù)具有最好的治療決定，仍需更大樣本的前瞻性研究去探索［40-42］。

此外，盡管周期性放電對癲癇發(fā)作及預(yù)后的作用已得到證實，但相對于傳統(tǒng)的預(yù)測手段，其是否具有更高的可靠性，以及能否將其與其他腦電指標(biāo)或臨床評分相結(jié)合，來進(jìn)一步提高周期性放電模式在臨床中的應(yīng)用［43］，是將來研究中需要解決的問題。