魏 靜，陳旭麗，王石健，汪佳兵（臺州市立醫(yī)院藥劑科，浙江 臺州 318000）

1 臨床資料

病例1：患者，男性，68歲，體重55 kg，2019年2月14日體檢時發(fā)現(xiàn)肝功能異常：TBIL 14.1 μmol·L-1，ALT 71 U·L-1，AST 54 U·L-1，患者無不適，未到專科門診診治。20 d后復(fù)查肝功能示：TBIL 12.6 μmol·L-1，ALT 173 U·L-1，AST 126 U·L-1，患者仍無不適，服用護(hù)肝片治療。2019年4月24日查肝功能：TBIL 21.1 μmol·L-1，ALT 295 U·L-1，AST 259 U·L-1，ALP 155 U·L-1，GGT 187 U·L-1。但患者仍無乏力、腹脹、納差、尿黃等不適，當(dāng)日收治于我院感染科。患者于2018年8月行心臟冠脈搭橋手術(shù)，術(shù)后規(guī)律服用阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片，2019年2月7日加用可達(dá)靈片（浙江康恩貝金華制藥廠，規(guī)格：2.4 mg，批號：181101，4.8 mg，tid）7 d后出現(xiàn)肝功能異常?；颊咭呀錈熃渚?，否認(rèn)病毒性肝炎。

入院查體：T 36.2 ℃，R 18 次 · min-1，HR 76次 · min-1，BP 104/71 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清，精神可，皮膚鞏膜無黃染。腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，雙下肢無浮腫。診斷：肝功能異常、冠狀動脈搭橋術(shù)后狀態(tài)。入院后予以復(fù)方甘草酸苷注射液（100 mL，qd，ivgtt）聯(lián)合乙酰半胱氨酸注射液（4 g，qd，ivgtt）保肝、降酶等對癥支持治療，同時停用可達(dá)靈片，繼續(xù)服用阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片治療冠心病。2019年4月28日復(fù)查肝功能：TBIL 16.7 μmol·L-1，DBIL 6.7 μmol·L-1，IBIL 10 μmol·L-1，ALT 134 U·L-1，AST 74 U·L-1，ALP 90 U·L-1，ALB 33.7 g·L-1，GGT 157 U·L-1，提示肝功能較前好轉(zhuǎn)，繼續(xù)予保肝、降酶治療。2019年5月5日復(fù)查肝功能：TBIL 16.7 μmol·L-1，DBIL 5.8 μmol·L-1，IBIL 9.1 μmol·L-1，ALT 49 U·L-1，AST 31 U·L-1，ALB 30.9 g·L-1，GGT 129 U·L-1。患者無明顯不適，肝功能正常予以出院，出院后繼續(xù)服用阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片，未出現(xiàn)肝功能異常。

病例2：患者，女性，55歲，體重77.5 kg，于2018年11月22日體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常，ALT 560 U·L-1，AST 248 U·L-1，GGT 428 U·L-1，ALP 162 U·L-1，LDH 333 U·L-1，患者無明顯乏力、腹痛腹脹、惡心嘔吐、無厭油膩食物、無尿黃、無下肢浮腫。為求進(jìn)一步診治，于當(dāng)日收治于我院感染科?；颊哂新晕秆撞∈?0余年，間斷服用雷貝拉唑片。有高血壓、高脂血癥病史10余年，有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病史6個月余，2018年5月9日患者行冠脈造影術(shù)，出院后服用麝香保心丸、瑞舒伐他汀鈣片、厄貝沙坦片、琥珀酸美托洛爾緩釋片、硫酸氫氯吡格雷片穩(wěn)定斑塊、降血壓、抗血小板聚集治療，2018年7月8日復(fù)查肝功能未見明顯異常。2018年10月20日停用麝香保心丸，加用可達(dá)靈片（浙江康恩貝金華制藥廠，規(guī)格：2.4 mg，批號：180601，4.8 mg，tid）治療，患者血壓控制可，無明顯胸悶胸痛，加用可達(dá)靈片32 d后出現(xiàn)肝功能異常。

入院查體：T 37.0 ℃，R 20 次·min-1，HR 98 次·min-1，BP 144/58 mm Hg。神志清，精神可，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)未及腫大，未見肝掌及蜘蛛痣，無皮疹及出血點(diǎn)。腹平軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝區(qū)無叩痛，移動性濁音陰性，雙下肢無浮腫。診斷：肝功能異常、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。入院后予甘草酸二銨氯化鈉注射液（250 mL，qd，ivgtt）、水飛薊賓膠囊（105 mg，tid）保肝、降酶對癥支持治療。暫停瑞舒伐他汀鈣片及可達(dá)靈片，繼續(xù)予以厄貝沙坦片（0.15 g，qd），琥珀酸美托洛爾緩釋片（71.25 mg，qd），硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd）降血壓、抗血小板聚集治療。住院治療一周后復(fù)查肝功能：TBIL 8.3 μmol·L-1，DBIL 2.0 μmol·L-1，IBIL 6.3 μmol·L-1，ALT 132 U·L-1，AST 43 U·L-1，ALP 107 U·L-1，ALB 66.8 g·L-1，GGT 261 U·L-1，提示肝功能較前好轉(zhuǎn)?；颊邿o明顯不適，予以出院，門診繼續(xù)給予護(hù)肝降酶治療?；颊叱鲈汉罄^續(xù)服用瑞舒伐他汀鈣片、厄貝沙坦片、琥珀酸美托洛爾緩釋片和硫酸氫氯吡格雷片，未出現(xiàn)肝功能異常。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

根據(jù)我國《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》，對2例患者此次發(fā)生的藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價：1）2例患者在服用可達(dá)靈片前服用其他藥物未出現(xiàn)肝功能異常，加用可達(dá)靈片一段時間后出現(xiàn)肝功能異常，說明ADR的發(fā)生與服用可達(dá)靈片具有時間相關(guān)性。2）可達(dá)靈片的藥品說明書未提及ADR。查詢相關(guān)文獻(xiàn)后，目前只有1篇可達(dá)靈片導(dǎo)致肝損傷的個案報(bào)道[1]。3）停藥并積極對癥治療后患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)。4）查閱病例1同期使用的阿司匹林腸溶片和硫酸氫氯吡格雷片藥品說明書，均提及可致肝功能異常，但發(fā)生率為極為罕見和非常罕見。查閱病例2同期使用的瑞舒伐他汀鈣片、琥珀酸美托洛爾緩釋片和硫酸氫氯吡格雷片的藥品說明書，均提及可致肝功能異常，但瑞舒伐他汀片跟其它HMG-CoA還原酶抑制劑一樣，在少數(shù)服用本品的患者中觀察到劑量相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高，但大多數(shù)病例是輕度的、無癥狀的和短暫的。2例患者在服用上述藥品時肝功能均未見異常，加用可達(dá)靈片后出現(xiàn)肝功能異常。且患者出院后繼續(xù)服用上述藥品，未見肝功能異常，說明合用藥物與本次ADR發(fā)生相關(guān)性低。綜上，判定服用可達(dá)靈片與本次ADR的關(guān)聯(lián)性評價為“很可能”。

根據(jù)國際醫(yī)學(xué)組織理事會規(guī)定的藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型[2]：1）肝細(xì)胞損傷型：ALT ≥ 3倍正常值上限（upper limit of normal，ULN）且R≥ 5；2）膽汁淤積型：ALP ≥ 2 ULN 且 R ≤ 2；3）混合型：ALT ≥ 3 ULN，ALP ≥ 2 ULN且2 < R < 5。上述R =（ALT實(shí)測值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測值/ALP ULN）。本文2例患者的ALT均> 3 ULN，且R均> 5，說明DILI為肝細(xì)胞損傷型。

2.2 可達(dá)靈片致DILI的相關(guān)機(jī)制分析

可達(dá)靈片引起DILI的機(jī)制需進(jìn)一步探討，目前檢索到1例個案報(bào)道[1]。可達(dá)靈片成分為中藥延胡索提取物，主要為脫氫延胡索堿和延胡索乙素[3]。研究表明中藥是引起藥物性肝損傷的主要原因之一，有長期服用延胡索粉出現(xiàn)ALT水平升高的報(bào)道[1,4]。脫氫延胡索堿和延胡索乙素對腫瘤細(xì)胞有殺傷作用。Huang等[5]報(bào)道脫氫延胡索堿可通過下調(diào)CDK1、CCND1、BCL2及MMP2和MMP9蛋白的表達(dá)，并上調(diào)Caspase-3/8/9表達(dá)抑制乳腺癌細(xì)胞生長。脫氫延胡索堿還通過抑制黑色素瘤中的MEK1/2-ERK1/2通路抑制細(xì)胞增殖，遷移和侵襲[6]。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明脫氫延胡索堿是一種多靶點(diǎn)的細(xì)胞毒性藥物，具有毒害肝細(xì)胞的潛力。同時，延胡索乙素通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯抑制ERα乳腺癌細(xì)胞增殖[7]。延胡索乙素和肝毒性吡咯雙烷類生物堿存在相似的結(jié)構(gòu)，這可能也是導(dǎo)致肝損傷的原因之一[1]。但以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為細(xì)胞水平，需要體內(nèi)研究來闡明可達(dá)靈片誘導(dǎo)肝損傷的可能機(jī)制。本文2例患者的DILI為肝細(xì)胞損傷型，肝細(xì)胞損傷機(jī)制包括細(xì)胞膜損傷、線粒體損傷和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷[8]，可達(dá)靈片致肝損傷的機(jī)制可能與這些損傷存在一定聯(lián)系，但需要進(jìn)一步研究加以驗(yàn)證。

2.3 臨床用藥建議

建議臨床在使用可達(dá)靈片前充分詢問患者既往史和飲酒史，嚴(yán)格把握適應(yīng)證，有肝臟疾病的老年患者避免使用。與此同時，在服用可達(dá)靈片時應(yīng)定期對患者進(jìn)行肝功能的監(jiān)測，當(dāng)出現(xiàn)乏力、腹脹、納差、尿黃等不適時應(yīng)立即停藥，給予對癥處理，最大程度避免不良反應(yīng)的發(fā)生。