楊 梅，王曉玲（國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100045）

巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎（cytomegalovirus retinitis，CMVR）是免疫功能障礙患者的機(jī)會(huì)性感染性眼病，CMVR易導(dǎo)致患者視力損害，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。治療以抗巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）為主，但由于抗CMV藥物不能完全消除病毒，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)機(jī)率上升。本文介紹1例普通變異型免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，CVID）并發(fā)CMVR復(fù)發(fā)患兒的抗感染治療，旨為臨床治療此類患者及進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)提供參考。

1 病例概況

患者，男性，9歲5個(gè)月，身高125 cm，體重21.3 kg。主因“反復(fù)感染3年余”于2020年3月5日入院。入院前3年開始反復(fù)發(fā)生感染，每年需住院7 ～ 8次，每次約20 d。2019年4月診斷癲癇，加用左乙拉西坦口服溶液及丙戊酸鈉口服溶液治療，至今未再發(fā)作。2019年10月，家屬發(fā)現(xiàn)患兒有斜視，視力下降且進(jìn)行性加重，未予特殊診治。2019年12月，患兒左眼失明。2020年1月，患兒基因檢查提示CVID 10型；就診于我院眼科，眼底檢查提示左側(cè)視網(wǎng)膜脫落、左眼底出血。CMV-IgG陽(yáng)性。結(jié)合既往病史，考慮CMVR，給予更昔洛韋膠囊（0.1 g，bid）。2020年3月3日，患兒自覺(jué)雙眼病情加重及膿皰瘡就診于我院，為進(jìn)一步診治收治入院。患兒自發(fā)病以來(lái)，神清，精神狀態(tài)一般，體力情況較差，納差，睡眠情況一般，體重不增。否認(rèn)食物、藥物及其他物質(zhì)過(guò)敏史。

體格檢查：生命體征平穩(wěn)。神清，走路偏慢，步態(tài)欠穩(wěn)，雙手不自主微抖動(dòng)，下蹲起立稍困難，左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征弱陽(yáng)性。下頜部皮膚可見(jiàn)膿皰瘡，咽后壁可見(jiàn)一針尖樣潰瘍點(diǎn)，雙肺呼吸音粗，可聞及散在干濕性啰音。眼部檢查：左眼無(wú)光感。余查體正常。輔助檢查：免疫球蛋白系列、分化抗原簇系列均提示免疫缺陷；基因檢測(cè)提示NF-κB2基因缺陷（與CVID相關(guān)）、SCN8A基因缺陷（與癲癇相關(guān)）；腦脊液二代測(cè)序提示可見(jiàn)CMV、人皰疹病毒6B；痰液病原學(xué)檢測(cè)可見(jiàn)CMV；其余基本正常。

入院主要診斷：免疫缺陷病、CMV感染、CMVR、左側(cè)視網(wǎng)膜脫落、左側(cè)眼底出血、癲癇、反復(fù)肺炎。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

入院后，針對(duì)肺炎治療，先后給予注射用頭孢曲松（100 mg·kg-1·d-1，qd，ivgtt）治療2周；頭孢克洛（250 mg·次-1，tid，po）治療2周；注射用阿奇霉素（10 mg·kg-1·d-1，qd，ivgtt）治療5 d。針對(duì)CMV感染，給予更昔洛韋注射液（5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt），3周后調(diào)整為5 mg·kg-1，qd，ivgtt，3周；后又調(diào)整為5 mg·kg-1，連用5 d停2 d，ivgtt，4周。眼玻璃體腔內(nèi)注射更昔洛韋注射液3 mg，共5次；曲安奈德注射液2 mg，共2次。丙戊酸鈉口服溶液25 mg·kg-1·d-1，q 12 h；左乙拉西坦口服溶液30 mg·kg-1·d-1，q 12 h聯(lián)合抗癲癇治療。針對(duì)CVID，給予注射用人免疫球蛋白5 g·d-1，連續(xù)3 d，q 4 w，ivgtt。治療期間增加診斷“垂體前葉功能減退”，給予醋酸氫化可的松片5 mg，bid。經(jīng)上述治療后，患兒病情好轉(zhuǎn)。治療至入院第10周，患兒眼底檢查提示右眼病變較前加重，房水檢查CMV由0升至5.54×103copies·mL-1，血CMV（–），醫(yī)師考慮眼部感染復(fù)發(fā)。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，協(xié)助治療。結(jié)合該患兒情況，藥師建議更昔洛韋（5 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）+膦甲酸鈉（90 mg·kg-1，q 12 h，ivgtt）誘導(dǎo)治療，2周后改為更昔洛韋（5 mg·kg-1，qd，ivgtt）+膦甲酸鈉（90 mg·kg-1，qd，ivgtt）維持治療。若患者不能耐受雙聯(lián)治療，可使用某一種藥物單獨(dú)治療或換用西多福韋注射液。增加膦甲酸鈉注射液局部給藥方案（2.4 mg ·次-1，qw，玻璃體腔內(nèi)注射），直至活動(dòng)性視網(wǎng)膜炎消退?；純耗壳癈MVR復(fù)發(fā)，糖皮質(zhì)激素應(yīng)用對(duì)患兒感染控制不利，藥師建議暫停氫化可的松治療，進(jìn)一步完善相關(guān)檢查后再酌情使用。經(jīng)積極治療后，患兒視力較前好轉(zhuǎn)，房水CMV-DNA載量較前下降，治療有效。

3 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 治療方案的制定

根據(jù)患兒病史和檢查情況可明確診斷為CVID并發(fā)CMVR。經(jīng)免疫調(diào)節(jié)和抗CMV治療后病情好轉(zhuǎn)，在維持治療期間因突破性病毒再激活而致CMVR復(fù)發(fā)。參考UpToDate數(shù)據(jù)庫(kù)中艾滋病相關(guān)CMVR的治療，建議對(duì)復(fù)發(fā)患者采取補(bǔ)救性治療，在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上加用另一種藥物。推薦靜脈應(yīng)用更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉誘導(dǎo)治療2周后改為維持治療[2]。若患者不能耐受，可使用某一種藥物單獨(dú)治療或換用西多福韋[3]。

除全身治療外，局部治療也可能有效。有專家共識(shí)[4]指出：中央型CMVR在全身抗CMV治療的基礎(chǔ)上應(yīng)聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射抗CMV藥物。玻璃體腔內(nèi)注射更昔洛韋注射液、膦甲酸鈉注射液可在病眼局部迅速達(dá)到有效藥物濃度，控制感染，尤其適用于危及視力的中央型CMVR的治療[5-6]。玻璃體腔內(nèi)注射的并發(fā)癥主要有結(jié)膜出血、眼內(nèi)炎、玻璃體出血、視網(wǎng)膜血管阻塞以及視網(wǎng)膜脫離[7]。并發(fā)癥的發(fā)生同眼內(nèi)注射次數(shù)、藥物注射劑量等相關(guān)，因此選擇適當(dāng)?shù)淖⑸鋭┝亢皖l次十分重要。藥師建議更昔洛韋聯(lián)合膦甲酸鈉誘導(dǎo)治療2周后改為維持治療，在玻璃體腔內(nèi)注射更昔洛韋注射液基礎(chǔ)上聯(lián)用膦甲酸鈉注射液（單次2.4 mg），每周1次，直至活動(dòng)性視網(wǎng)膜炎消退。患兒因診斷為垂體前葉功能減退，口服醋酸氫化可的松片治療，目前CMVR復(fù)發(fā)，藥師考慮糖皮質(zhì)激素應(yīng)用對(duì)感染控制不利，與醫(yī)生探討氫化可的松應(yīng)用的必要性。經(jīng)內(nèi)分泌主任會(huì)診認(rèn)為在反復(fù)感染，營(yíng)養(yǎng)不良情況下，患兒目前所測(cè)的激素水平偏低是機(jī)體的一種保護(hù)作用，故診斷需再評(píng)估。故暫停氫化可的松治療，后續(xù)酌情使用。

3.2 雙聯(lián)抗CMV的用藥監(jiān)護(hù)

更昔洛韋、膦甲酸鈉均可能導(dǎo)致腎功能損害[8]，二者聯(lián)用時(shí)致腎損害的概率可增加[9]，因此藥師重點(diǎn)關(guān)注患兒腎功能，建議監(jiān)測(cè)每日尿量，每周2次檢測(cè)血肌酐水平，若發(fā)生腎功能損害，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率適時(shí)調(diào)整藥物劑量。為降低腎毒性，可采取水化治療（1.5 L·d-1）。此外，還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患兒肝功能、胃腸道功能、電解質(zhì)及癲癇發(fā)作情況，及時(shí)調(diào)整用藥方案。藥師提示在配置藥液時(shí)，外周靜脈滴注膦甲酸鈉的藥物濃度應(yīng)≤12 mg·mL-1，溶媒可選擇5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液，滴注速度應(yīng)≤1 mg·kg-1·min-1，提示護(hù)理人員需控制輸液速度。眼部注射更昔洛韋注射液和膦甲酸鈉注射液時(shí)，應(yīng)將兩種藥物分別單獨(dú)注射，因二者混合后可能出現(xiàn)渾濁、沉淀、產(chǎn)氣、變色或藥物分解情況[10]，為避免增加用藥風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)單獨(dú)使用兩藥。免疫缺陷患者的CMV感染需長(zhǎng)期治療[11]，藥師建議患兒病情穩(wěn)定后，使用更昔洛韋口服給藥作為序貫治療，縮短住院時(shí)間，減少醫(yī)療費(fèi)用。

3.3 預(yù)見(jiàn)藥物治療問(wèn)題及解決措施

藥師應(yīng)對(duì)病情變化具有預(yù)見(jiàn)性，對(duì)藥物治療問(wèn)題提前預(yù)警。患兒目前使用丙戊酸鈉治療癲癇，應(yīng)避免與碳青霉烯類藥物聯(lián)用，以免影響丙戊酸鈉血藥濃度[12]。更昔洛韋為目前治療患兒CMV感染的主要藥物，亦應(yīng)避免與亞胺培南/西司他丁聯(lián)用，以免導(dǎo)致癲癇發(fā)作或控制不佳。若必須使用碳青霉烯類藥物時(shí)，建議選擇美羅培南且將丙戊酸鈉更換為其他抗癲癇藥物?；純喝粜钁?yīng)用西多福韋注射液，推薦劑量5 mg·kg-1，qw，持續(xù)2周，后每2周1次。用藥過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)腎功能，充分水化，用藥前后使用丙磺舒解救[13]。

3.4 與患兒家屬達(dá)成治療共識(shí)

患兒因免疫缺陷反復(fù)感染，目前感染主要為CMVR，已給予積極治療，但因NF-κB2基因缺陷導(dǎo)致的CVID及并發(fā)癥目前難以治愈，故治療目的主要為控制疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展。藥師告知患兒家屬治療方案的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，與其達(dá)成治療共識(shí)，患兒在有效治療下好轉(zhuǎn)。

4 討論

本例患者因基因突變導(dǎo)致CVID，可引起全身反復(fù)、多部位感染。而像本例患者一樣并發(fā)CMVR，目前國(guó)內(nèi)外鮮見(jiàn)報(bào)道。且患者< 18歲，病情危重、情況復(fù)雜，藥物治療問(wèn)題繁瑣。臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注免疫缺陷、CMVR復(fù)發(fā)情況下的兒童抗感染治療方案的制定，參考國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道[2,4-6,11]，采取全身聯(lián)合局部給藥的方式治療CMV感染，并根據(jù)用藥方案實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)[14]。作為臨床藥師，與醫(yī)師密切合作，在臨床實(shí)踐中結(jié)合患者具體情況，發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)，協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化給藥方案，并建議醫(yī)生在更昔洛韋基礎(chǔ)上聯(lián)合膦甲酸鈉，行玻璃體腔內(nèi)注射給藥并確定局部給藥劑量，提醒醫(yī)師應(yīng)避免配伍禁忌，醫(yī)師均采納建議。臨床藥師參與臨床治療的全過(guò)程，對(duì)患者進(jìn)行全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，并與醫(yī)、護(hù)、患及家屬有效溝通，充分體現(xiàn)臨床藥師在多學(xué)科治療團(tuán)隊(duì)中的價(jià)值。