金慧 黃向華 王健 褚飛虎 陳鈴麗 李興慧（通訊作者）

( 南通市腫瘤醫(yī)院乳腺外科 江蘇 南通 226361）

乳腺分葉狀腫瘤 （phyllodettllTloroft_hebreast）是一種上皮成分和間質(zhì)成分混合形成的病變，其病理學(xué)形態(tài)與生物學(xué)行為具有多樣性，占女性乳腺腫瘤的比例約0.5%[1]。其與乳腺纖維腺瘤 （breast fibroadenoma，F(xiàn)A）都屬于纖維上皮腫瘤，形態(tài)學(xué)上有相似性，雖幾乎所有分葉狀腫瘤間質(zhì)部分有異質(zhì)性，有部分學(xué)者認(rèn)為分葉狀腫瘤是從纖維腺瘤演變而來。由于乳腺分葉狀腫瘤的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)有時(shí)與纖維腺瘤類似，術(shù)前難以明確診斷，往往致使手術(shù)范圍偏小而增加其局部復(fù)發(fā)甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，故術(shù)前較為準(zhǔn)確的臨床判斷及合適的手術(shù)范圍選擇對(duì)于分葉狀腫瘤的治療至關(guān)重要。本文回顧性分析了我院2016 年1 月—2019 年5 月期間收治的7 例乳腺分葉狀腫瘤患者，結(jié)合既往相關(guān)報(bào)道，分析其診治要點(diǎn)及預(yù)后隨訪 。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2016 年1 月—2019 年5 月的術(shù)后病理證實(shí)為乳腺分葉狀腫瘤的女性患者7位，年齡在21～56歲之間，平均42歲（中位年齡44 歲）；1 例為絕經(jīng)患者，6 例為未絕經(jīng)狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)至就診時(shí)間在1 ～60 個(gè)月不等，中位時(shí)間為6 個(gè)月。7 例患者均因體檢或自檢發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊就醫(yī)，5 例患者主訴存在短期迅速增大表現(xiàn)。6 例患者例為單側(cè)腫塊，1 例患者為雙側(cè)多發(fā)腫塊。所有患者表面皮膚完好，能觸及腫塊或直接看到乳腺表面皮膚的局部隆起，并伴隨局部表面靜脈擴(kuò)張，腫塊質(zhì)地中等，活動(dòng)性佳，無皮膚及胸大肌粘連、無乳頭溢液，無腋下淋巴結(jié)腫大等現(xiàn)象。腫塊直徑在3 ～13cm 之間，平均6.2cm。7 例患者均行術(shù)前B 超評(píng)估，其中3 例B 超提示纖維腺瘤可能；有2 例行乳腺鉬靶檢查，1 例考慮纖維腺瘤，1 例提示良性腫瘤可能。有3 例患者既往有乳腺手術(shù)史（其中1 例為同側(cè)乳腺分葉狀腫瘤手術(shù)后1 年再發(fā)分葉狀腫瘤）。

1.2 臨床及病理參數(shù)

根據(jù)2012 年 WHO 乳腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)[2]，術(shù)后石蠟病理診斷為乳腺分葉狀腫瘤，其中良性4 例（57.1%），交界性2 例 （28.6%），惡性1 例（14.3%）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過對(duì)所有7 例患者術(shù)前資料、手術(shù)方式、術(shù)后病理及預(yù)后復(fù)發(fā)等情況統(tǒng)計(jì)分析，羅列病例的特點(diǎn)及相似之處，結(jié)合既往相關(guān)報(bào)道，分析其診治要點(diǎn)及預(yù)后隨訪 。

1.4 手術(shù)范圍

4 例乳腺良性分葉狀腫瘤均行腫塊切除術(shù)；1 例惡性分葉狀腫瘤行局部擴(kuò)大切除術(shù)（該患者行輔助放療，患者拒絕放療）；2 例交界性中1 例行腫塊切除術(shù)，另1 例行擴(kuò)大切除術(shù)，7 例患者均未行腋窩淋巴結(jié)清掃。

2.結(jié)果

2.1 診斷符合情況

綜合患者術(shù)前特征及輔助檢查結(jié)果，術(shù)前考慮為分葉狀腫瘤診斷的有3 例，診斷為乳腺癌的1 例，診斷為纖維腺瘤的有3 例，術(shù)前的綜合評(píng)估診斷正確率僅為42.9%（3/7），術(shù)前診斷與術(shù)后病理相符合的3 例都存在短期腫瘤迅速增大的主訴，見表1。

表1 一般資料

2.2 p53 表達(dá)與病理類型

4 例良性分葉狀腫瘤中p53 均為陰性；1 例惡性分葉狀腫瘤中p53 為陽性；2 例交界性分葉狀腫瘤樣本中有1 例顯示p53 陽性。

2.3 Ki67 與病理類型

4 例良性分葉狀腫瘤中僅有一例有Ki67 指數(shù)，且數(shù)值小于5%；惡性分葉狀腫瘤中Ki67 數(shù)值達(dá)到20%；2 例交界性分葉狀腫瘤中均有Ki67 指數(shù)表達(dá)，但數(shù)值在5%～10%之間。

2.4 預(yù)后與病理學(xué)分級(jí)、手術(shù)方式

7 例患者經(jīng)過12 ～40 個(gè)月，平均25.3 個(gè)月（中位23 個(gè)月）隨訪。其中同側(cè)局部復(fù)發(fā)2 例，1 例為交界性分葉狀腫瘤，考慮患者既往有同側(cè)良性分葉狀腫瘤病史，且腫塊巨大，正常腺體組織量極少，難以擴(kuò)大切除，手術(shù)難以保證切緣充分，建議患者行全乳切除術(shù)，其表示拒絕，在本次腫塊切除術(shù)術(shù)后12 月再次復(fù)發(fā)；另1 例患者患者經(jīng)腫塊切除術(shù)后病理證實(shí)為良性分葉狀腫瘤，術(shù)后24 個(gè)月復(fù)發(fā)，回顧該病例，該患者Ki67 指數(shù)約5%，而其余3 例良性分葉狀腫瘤未有Ki67 表達(dá)，見表2。

表2 病理及隨訪資料

3.討論

3.1 臨床特點(diǎn)及鑒別

由于乳腺分葉狀腫瘤較低的發(fā)病率及其與纖維腺瘤在臨床表現(xiàn)的相似性，術(shù)前臨床診斷與術(shù)后病理符合率很低，僅1/3。然而它的預(yù)后決定了它的手術(shù)范圍與纖維腺瘤有差異，因而術(shù)前鑒別診斷尤為重要。乳腺分葉狀腫瘤常表現(xiàn)為單側(cè)、單發(fā)、無痛性可觸及的乳腺腫塊，較少的情況下也會(huì)同時(shí)發(fā)生在雙側(cè)乳房或與纖維腺瘤及乳腺癌并存?；颊咄ǔ０l(fā)現(xiàn)腫塊突然出現(xiàn)并繼續(xù)增大，或者長期穩(wěn)定的腫塊在短期內(nèi)明顯增大。當(dāng)其生長較快時(shí)，可能表現(xiàn)為局部隆起，由于腫塊的擠壓及腫塊所需的血供豐富，腫瘤表面的皮膚可能表現(xiàn)為變薄有光澤，并伴有表面靜脈曲張。鏡下最大特點(diǎn)是葉狀腫瘤的問質(zhì)細(xì)胞增生明顯,有的形成葉狀結(jié)構(gòu)[3]。而纖維腺瘤生長緩慢，極少有短期內(nèi)迅速增大的現(xiàn)象。有研究統(tǒng)計(jì)女性分葉狀腫瘤發(fā)病的中位年齡在40 ～45 歲，晚于乳腺纖維腺瘤的平均年齡，但早于惡性腫瘤的平均發(fā)病年齡。分葉狀腫瘤的平均腫瘤直徑大于纖維腺瘤，瘤體直徑報(bào)道從0.8cm ～48cm 不等，平均直徑為4.0 ～7.3cm[4-8]，本研究的7 例患者中，發(fā)現(xiàn)腫塊至就診的的時(shí)間從1 月至5 年不等，大部分病例超過半年，患者無特殊而纖維腺瘤亦多表現(xiàn)為病程較長、生長緩慢的乳腺腫塊，因此僅靠病程長短難以鑒別兩者，本研究中有例患者有腫塊近期明顯增大主訴，因而但出現(xiàn)年齡在45 歲左右，影像學(xué)提示良性病變，近期突然增大的腫塊，我們應(yīng)考慮分葉狀腫瘤的可能。如果僅憑術(shù)前影像學(xué)的判斷很難做出很理的術(shù)前診斷。

3.2 相關(guān)病理標(biāo)記

有研究表明p53 及Ki67 與分葉狀腫瘤的級(jí)別相關(guān)，提示p53 有判斷預(yù)后的價(jià)值。此外有學(xué)者提出HER-2、CD34、CD117、肌動(dòng)蛋白、BM28、血小板衍生生長因子可能與分葉狀腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但仍存在著爭議。從我們的分析來看良性、交界性、惡性分葉狀腫瘤中p53 陽性率分別為0%（0/4）、50%（1/2）、100%（1/1）,有增高趨勢，但由于樣本量有限，需要進(jìn)一步多中心驗(yàn)證；Ki-67 是細(xì)胞增殖的標(biāo)志，Ki-67 指數(shù)評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖活性是目前WHO 用于乳腺葉狀腫瘤分級(jí)的生物學(xué)標(biāo)志之一，有研究[9]示Ki67 指數(shù)與分葉狀腫瘤分級(jí)正相關(guān)，良性分葉狀腫瘤中，Ki-67 陽性率≤1%，交界性為2%～3%，而惡性超過10%，我們的回顧性分析可以發(fā)現(xiàn)1 例惡性分葉狀腫瘤的K67 表達(dá)達(dá)到20%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過良性的表達(dá)數(shù)值。盡管關(guān)于分葉狀腫瘤的分子標(biāo)記還缺乏特異性，但是在一定范圍內(nèi)給臨床工作提供判斷價(jià)值。

3.3 手術(shù)范圍的選擇

手術(shù)是乳腺分葉狀腫瘤最常見的治療手段，臨床中常見的手術(shù)包括腫塊切除術(shù)、腫塊擴(kuò)大切除術(shù)、乳腺單純切除。對(duì)于腋窩的處理有研究表明與其他軟組織肉瘤一樣，淋巴轉(zhuǎn)移概率較低，即使少量患者存在腋窩腫大淋巴結(jié)，在排除合并乳腺上皮惡性腫瘤的情況下，絕大多數(shù)為生理性增大，因而不推薦淋巴結(jié)清掃或前哨淋巴結(jié)活檢。在手術(shù)范圍的選擇上，NCCN 指南推薦分葉狀腫瘤的手術(shù)范圍應(yīng)確保切緣距腫瘤1cm 以上[10]。一項(xiàng)MD Anderson 對(duì)101 例患者10 年的隨訪結(jié)果，在47 例保乳且切緣陰性的患者，僅有四例復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)德國的研究發(fā)現(xiàn)33例患者8 例術(shù)后復(fù)發(fā)，其中7 例手術(shù)切緣不足。有研究有也有學(xué)者推薦對(duì)良性和交界性患者首選保乳手術(shù)，而惡性分葉狀腫瘤應(yīng)該首選全乳切除[11,12]。Wei 等報(bào)道切緣距腫瘤大于1cm 的分葉狀腫瘤患者其5 年無局部復(fù)發(fā)生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、總生存率分別為91%、95%、95%，遠(yuǎn)大于近切緣（切緣距腫瘤小于等于1cm）和陽性切緣（切緣見腫瘤細(xì)胞）者的49%、81%、86%和40%、60%、75%。我們的數(shù)據(jù)也顯示在兩例腫塊擴(kuò)大切除患者中（1 例為惡性，另1 例為交界性），隨訪過程中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)；而另外2 例出現(xiàn)同側(cè)復(fù)發(fā)的患者，則均是行腫塊切除術(shù)（其中1 例因腫塊直徑13cm，無法保證切緣，而患者拒絕行全乳切除術(shù)）。

綜上所述，結(jié)合我們回顧性分析的資料，我們認(rèn)為當(dāng)患者符合以下特點(diǎn)時(shí)應(yīng)考慮分葉狀腫瘤的可能：（1）腫瘤直徑在4cm 以上，影像學(xué)檢查提示良性病變或纖維腺瘤可能；（2）患者年齡超過40 歲；（3）腫塊既往進(jìn)展緩慢，短期內(nèi)迅速增大；（4）既往相同部位有纖維腺瘤或者分葉狀腫瘤病史；此外，通過分析發(fā)現(xiàn)分葉狀腫瘤的預(yù)后主要與病理分級(jí)、Ki67 指數(shù)、p53等有關(guān)，亦與手術(shù)范圍的選擇有密切關(guān)系。因此認(rèn)為對(duì)于術(shù)前或者術(shù)中考慮分葉狀腫瘤的應(yīng)該行腫塊擴(kuò)大切除術(shù)，保證足夠的切緣，對(duì)于腫塊巨大，難以保證切緣陰性或是術(shù)中冰凍提示惡性的分葉狀腫瘤應(yīng)該建議行乳腺單純切除術(shù)。