宋小彪，金智生

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000)

2型糖尿病是以高血糖為主要臨床特征，由于胰島素分泌和(或)作用缺陷所引起的慢性代謝性疾病。長期碳水化合物以及脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂可引起多系統(tǒng)損害，導(dǎo)致肝、腎、血管等組織器官慢性進(jìn)行性改變，功能減退及衰竭，病情嚴(yán)重者可危及生命。隨著我國經(jīng)濟水平的發(fā)展和生活水平的提高，人口老齡化日趨明顯，糖尿病變成了高發(fā)病率的慢性疾病，糖尿病患病率從上世紀(jì)80年代的0.67%上升至2013年的10.4%[1]。2型糖尿病同時也是世界范圍內(nèi)威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成為我國最常見的慢性肝病[2]。NFALD是以肝細(xì)胞彌漫性大泡性脂肪性病變?yōu)橹饕卣鳎獯罅匡嬀坪推渌鞔_損害肝細(xì)胞因素所致的臨床綜合征，其可演變?yōu)楦窝?、肝纖維化和肝硬化，臨床對其早期預(yù)防和治療非常重要。臨床上NAFLD常與糖耐量異常或糖尿病等相伴發(fā)生，與胰島素抵抗有關(guān)，二者相互影響。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用減輕脂質(zhì)過氧化和保肝類藥物來治療NAFLD，但因其病因及發(fā)病機制尚未完全明確，臨床療效不佳，常常進(jìn)一步演變?yōu)閲?yán)重肝病。研究發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)的改變與脾虛之間有非常緊密的關(guān)聯(lián)性[3]，而腸道菌群失調(diào)與2型糖尿病合并NAFLD的發(fā)生發(fā)展也有重要的相關(guān)性[4]，故本文通過探討腸道微生態(tài)、2型糖尿病合并NAFLD及脾虛三者的關(guān)系，以期為臨床治療2型糖尿病合并NAFLD提供新的思路和研究方向。

1 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病與腸道微生態(tài)的關(guān)系

腸道中擁有著人體微生物數(shù)量最多且豐度保持不變的菌落，腸道微生態(tài)的改變與人體疾病的發(fā)生有著密切的關(guān)系。腸道菌群的失衡與糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、肥胖癥及營養(yǎng)不良等代謝性疾病密切相關(guān)，而且癌癥、感染性疾病的發(fā)生也與腸道微生態(tài)息息相關(guān)[5]。遲誠等[6]研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群通過膽汁酸、短鏈脂肪酸、脂多糖等影響胰島素的敏感性、血糖及引發(fā)慢性炎癥，并且可通過調(diào)節(jié)氨基酸的降解及ATP敏感性等多種物質(zhì)代謝來抑制胰高血糖多肽等胃腸激素的分泌，表明腸道菌群通過多因素、多途徑導(dǎo)致糖代謝紊亂，是糖尿病發(fā)生的重要病理因素。Fatemeh等[7]研究發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者的腸道菌群中脆弱類芽孢桿菌、長雙歧桿菌和普氏假單胞菌的濃度與健康者不同，表明2型糖尿病的發(fā)生與腸道菌群具有相關(guān)性。同樣，在1型糖尿病的相關(guān)研究中也得到了相似的結(jié)果[8]。另有研究發(fā)現(xiàn)[9]腸道菌群發(fā)揮作用主要是通過革蘭陰性菌外膜衍生細(xì)菌脂多糖介導(dǎo)產(chǎn)生低度炎癥，從而影響脂質(zhì)和糖代謝的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，影響食物纖維在腸道細(xì)菌中發(fā)酵生成短鏈脂肪酸(SCFA)，進(jìn)而影響膽汁酸水平，而腸上皮細(xì)胞滲透性的增加可能導(dǎo)致腸內(nèi)容大分子吸收及全身性的病理性免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)生。研究同時發(fā)現(xiàn)腸道菌群的群集和運動具有晝夜節(jié)律性，飲食作用、慢性炎癥和微RNA等影響因素在糖尿病的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。

NFALD作為最多見的慢性肝臟疾病，對其研究具有重大意義，腸道微生態(tài)和NFALD發(fā)生發(fā)展的緊密聯(lián)系受到了越來越多學(xué)者的關(guān)注。Iino Chikara等[10]通過比較1 148名NAFLD和非NAFLD參與者之間的腸道菌群，研究發(fā)現(xiàn)NAFLD參與者的兩個分類單元(包括Ruminococcaceae家族和Faecalibacterium屬)的相對豐度顯著低于非NAFLD參與者(P=0.016和P=0.018)，結(jié)果表明Faecalibacterium的減少與NAFLD的發(fā)病有關(guān)。ZHANG等[11]通過研究比較冠心病并發(fā)NAFLD和僅患有冠心病的患者腸道細(xì)菌群變化及腸道菌群在冠心病并發(fā)NAFLD中的作用，研究結(jié)果顯示腸道菌群的豐度與臨床指標(biāo)的變化密切相關(guān)，表明腸道菌群的變化可能是影響代謝紊亂的重要因素。另外，腸道菌群還可通過干預(yù)脂質(zhì)代謝、改變腸道通透性、產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇及短鏈脂肪酸等方式影響人體正常代謝功能，導(dǎo)致肝臟脂肪性變[12]。

2 脾虛導(dǎo)致腸道微生態(tài)的改變

脾主運化，為氣血生化之源，脾臟功能正常與否在維系人體消化及防御外邪等功能方面發(fā)揮著重要作用。《素問·玉機真臟論》中載有“脾為孤臟，中央土以灌四傍”和“脾主為胃行其津液者也”，說明了脾運化水谷、傳輸精微物質(zhì)于人體及布散周身的重要作用。脾亦具有防御外邪侵襲人體，保護(hù)人體健康的重要作用，《金匱要略》論“四季脾旺不受邪”，李東垣在《脾胃論·脾胃盛衰論》中亦有“百病皆由脾胃衰而生也”之言，脾氣盛則人體健，脾氣虛則人體衰，脾氣的盛衰與機體健康關(guān)系密切。在臨床中脾虛患者多有納少、腹脹、食后脹甚、便溏、食欲不振、身疲乏力、體弱易病等臨床特征。腸道微生態(tài)的穩(wěn)定有助于維持機體消化吸收、排泄、免疫功能的正常，這與中醫(yī)理論中脾的功能有高度一致性。隨著腸道微生態(tài)與脾之間的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注，脾虛可導(dǎo)致腸道微生態(tài)的改變被大量研究所證實。吳三明等[13]研究發(fā)現(xiàn)脾虛患者腸道內(nèi)有益菌數(shù)量較非脾虛人群明顯減少，雙歧桿菌(B)/腸桿菌(E)比值也較正常人低。林榮輝等[14]通過對實驗大鼠連續(xù)、短時低溫刺激，使大鼠出現(xiàn)脾虛癥狀，結(jié)果顯示大鼠腸道菌群發(fā)生改變。王卓等[15]等利用ERIC-PCR指紋圖譜作為分子指標(biāo)參數(shù)研究發(fā)現(xiàn)脾虛可導(dǎo)致腸道菌群的多樣性指數(shù)降低。脾氣虧虛、脾失健運則腸道菌群平衡狀態(tài)發(fā)生紊亂，脾氣不虛、運化水谷精微物質(zhì)的功能正常則腸道菌群維持平衡。大量研究發(fā)現(xiàn)運用健脾法可調(diào)節(jié)腸道菌群的紊亂，增加有益菌、減少有害菌，并在保護(hù)腸黏膜、調(diào)節(jié)機體免疫力等方面有重要作用。李玉霞等[16]觀察了運脾消積法對厭食癥幼齡大鼠腸道微生態(tài)的影響，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠腸道菌群中的可操作分類單元(OTU)數(shù)量、菌落多樣性、ACE及多個菌屬均向正常及保護(hù)方向恢復(fù)，表明健脾法對小兒厭食癥模型大鼠腸道微生物菌落的多樣性有明顯的影響，可增強有益菌的有益改變，減少有害菌的損傷改變，調(diào)節(jié)腸道菌群，恢復(fù)腸道功能。MA等[17]研究發(fā)現(xiàn)中藥黨參可增加雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌的數(shù)量，降低大腸桿菌、葡萄球菌等有害菌的豐度，并且不同的炮制方法對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用有差異。四君子湯也可使紊亂的腸道菌群恢復(fù)平衡，增加腸道菌群的多樣性指數(shù)[15]。馮興忠等[18]實驗研究發(fā)現(xiàn)加味補中益氣湯可調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，促進(jìn)有益菌增長。朱珊[19]研究發(fā)現(xiàn)健脾止瀉顆粒不僅可調(diào)節(jié)腸道菌群，還能修復(fù)損傷的小腸黏膜，促進(jìn)腸道的營養(yǎng)狀態(tài)及微循環(huán)。陳彬等[20]研究發(fā)現(xiàn)健脾解毒方可升高脾氣虧虛證晚期結(jié)直腸癌化療患者的乳酸桿菌、雙歧桿菌，并增強患者的免疫功能及提高生存質(zhì)量卡氏量表(KPS)評分、免疫球蛋白A(sIgA)等水平?，F(xiàn)代研究認(rèn)為健脾類中藥含有多種微量元素、糖類及苷類物質(zhì)，而這些物質(zhì)具有益生元的相似作用，對益生菌的生長有促進(jìn)作用。

3 2型糖尿病合并NFALD與脾虛的重要關(guān)系

糖尿病屬中醫(yī)消渴病。臨床中糖尿病病人多見精神倦怠、少氣懶言、形體消瘦等一派脾虛證候。《素問·經(jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺。”其論述了脾在運化轉(zhuǎn)輸水谷精微中的重要作用?！蹲C治匯補·消渴》中言：“脾胃衰……變化津液而渴者?！闭f明了脾胃虛弱是糖尿病發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)?！短m室秘藏·消渴論》云：“結(jié)者，津液不足……此因數(shù)食甘美而多肥，故其氣上溢轉(zhuǎn)為消渴。”亦說明了飲食不節(jié)導(dǎo)致的脾虛是消渴病發(fā)病的重要病因。已故著名中西醫(yī)結(jié)合大家祝諶予老先生認(rèn)為糖尿病臨床分型中以氣陰兩虛型最為多見，尤以氣虛為發(fā)病基礎(chǔ)，以少氣乏力、自汗、口干等為主要臨床表現(xiàn)。故脾氣虧虛為糖尿病發(fā)病的重要病機，健脾益氣之法則為治療糖尿病的重要治則治法。郭強等[21]從循證醫(yī)學(xué)的角度做了研究，收集了健脾法基礎(chǔ)上中藥聯(lián)合西藥干預(yù)2型糖尿病患者的隨機對照試驗，對血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)及有效性進(jìn)行了評價，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)健脾法聯(lián)合西藥提高2型糖尿病患者總有效率優(yōu)于對照組，表明健脾是臨床治療糖尿病的重要途徑。陸勇剛[22]用補氣健脾固腎的玉液湯與鹽酸二甲雙胍進(jìn)行臨床對照研究，發(fā)現(xiàn)玉液湯在改善患者餐后血糖以及降糖的平穩(wěn)性、持續(xù)性上優(yōu)于對照組，且玉液湯對2型糖尿病患者胰島素抵抗的改善更為明顯，表明健脾益氣法在臨床治療2型糖尿病過程中有較好的療效。

中醫(yī)古籍中并未記載非酒精性脂肪性肝病此病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，后世醫(yī)家多將其歸屬于“肝著”“肝辟”“脅痛”等范疇。肝脾皆居中焦，肝為木，脾為土，二者相互為用，互相制約?！端貑枴れ`蘭秘典論》記載：“五臟六腑……肝為之將，脾為之衛(wèi)。”論述了五臟中肝、脾二臟的重要關(guān)系。肝病可致脾病，脾病亦可傳肝?！督饏T要略》云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”，論述了肝和脾相互傳變及防治的重要思想。張景岳在《景岳全書·脅痛》云：“以飲食勞倦而致脅痛者，此脾胃之所傳也?！逼⑻撌в谶\化，水谷精微之物不能被正常代謝，日久化生濕、痰、瘀邪，諸邪擾肝，肝失于疏泄，即發(fā)而為病。運用健脾法可恢復(fù)肝的疏泄和調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)人體代謝，且有調(diào)節(jié)胰島素抵抗和改善脂質(zhì)代謝的功能，是臨床治療NAFLD的重要途徑。牛春紅[23]通過設(shè)立臨床對照研究發(fā)現(xiàn)運用健脾疏肝化痰之法對于改善NAFLD患者的臨床癥狀、胰島素抵抗水平、調(diào)節(jié)血脂有良好臨床療效，且有一定保護(hù)肝功能的作用；龔祥文等[24]研究發(fā)現(xiàn)疏肝健脾方通過LXRα-SREBP-1c途徑影響NAFLD大鼠庫普弗細(xì)胞(KC)脂質(zhì)代謝紊亂，得以保護(hù)肝臟，預(yù)防和治療NAFLD。

2型糖尿病與NAFLD有著相似的發(fā)病機制，互為發(fā)病的重要病理因素，故在治療方面都可通過健脾之法改善臨床指標(biāo)，緩解臨床癥狀。余欣[25]運用自擬之健脾降糖平肝湯治療2型糖尿病合并NAFLD，臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)血糖方面可降低患者的空腹血糖(FPG)和2 h餐后血糖(2 hPG)，血脂方面甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均得到降低，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)數(shù)值也呈現(xiàn)明顯的下降，表明健脾降糖平肝湯可降低2型糖尿病合并NAFLD患者的血糖水平，調(diào)節(jié)血脂和改善肝功能，對治療2型糖尿病合并NAFLD有重要作用。逍遙散是中醫(yī)方劑中健脾疏肝的經(jīng)典方劑，陳秋生等[26]研究發(fā)現(xiàn)加味逍遙散可改善老年2型糖尿病合并脂肪性肝病的血糖和血脂，降低胰島素抵抗及改善肝功能，對治療老年2型糖尿病合并脂肪性肝病有明確的效果。

4 總結(jié)與展望

脾虛導(dǎo)致患者腸道微生態(tài)的改變，表現(xiàn)為有益菌/有害菌比值的改變及菌群群落的變化。健脾法可調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，具體表現(xiàn)為有益菌的增加和有害菌的減少，幫助患者對血糖的平穩(wěn)控制，還可通過LXRα-SREBP-1c途徑影響庫普弗細(xì)胞脂質(zhì)代謝紊亂，達(dá)到保護(hù)肝臟和治療、預(yù)防NFALD的作用。健脾法還能改善2型糖尿病合并NAFLD患者胰島素抵抗水平，對于疾病的治療有重要的作用。在臨床治療過程中除相應(yīng)的辨證施治外，還應(yīng)重視對患者的健康教育，強調(diào)個體化的運動及飲食方案，建立更全面、科學(xué)的治療模式。目前，中醫(yī)對2型糖尿病合并NAFLD的認(rèn)識及治療仍存在缺陷，如治療方案不一，以主觀經(jīng)驗為主，缺乏統(tǒng)一的分型辨證依據(jù)；研究方面缺乏大型的實驗及臨床研究，多為小范圍內(nèi)的研究。思考如何建立較為統(tǒng)一的臨床辨證、治療標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范防治方案，或?qū)⑹侵嗅t(yī)治療本病未來發(fā)展的方向。